Survie à 5 ans des patients traités par pembrolizumab : résultats de l’étude KEYNOTE-001

Il y a 4 ans, nous commentions sur ce site les premiers résultats de l’étude de phase I KEYNOTE-001 dont l’activité et la tolérance étaient démontrées dans une étude de phase I menée chez plusieurs cohortes de patients antérieurement traités ou non (ces cohortes de patients non antérieurement traités étaient constituées essentiellement de patients exprimant PD-L1). Le taux de réponse était de 19,4%, supérieur chez les patients non traités (24,8% vs 18%) et la durée médiane de réponse était  longue allant de 10,4 mois chez les patients antérieurement traités à 23,3 mois chez les non antérieurement traités. La durée médiane de survie était de 12 mois pour l’ensemble des patients, 9,3 mois chez les patients antérieurement traités et 16,2  mois chez les non antérieurement traités.Dès cette étude on notait que l’expression de PDL1 d’au moins 50% était corrélée avec une meilleure réponse, une meilleure PFS et une meilleure survie (cliquer ici). 

Ces résultats ont été ensuite validés par les études ultérieures démontrant successivement l’activité de ce traitement en deuxième ligne, puis en première ligne, chez les patients exprimant PD-L1 à plus de 50% puis association avec la chimiothérapie. 

Dans toutes ces études les données concernant le suivi à long terme sont limitées faute de recul suffisant.  L’étude KEYNOTE-001, parce qu’elle est l’étude la plus ancienne, offre la possibilité d’examiner la survie à long terme de ces malades qui ont été inclus de 2012 à 2014.

Les caractéristiques de ces patients qui étaient répartis en 2 cohortes selon le traitement qu’ils avaient reçu étaient les suivantes :

• Dans la cohorte des 101 patients qui n’avaient pas reçu antérieurement de traitement, l’âge médian était de 68 ans, il y avait 59% d’hommes, les PS étaient à 0 (44%) ou 1 (56%), il y avait 89% de fumeur ou anciens fumeurs et seulement 4% de malades présentant des mutations EGFR ou translocation ALK-EML4. 
• Dans la cohorte des 449 patients qui avaient reçu un traitement, l’âge médian était de 62 ans, il y avait 51% d’hommes, les PS étaient à 0 (33%) ou 1 (67%), il y avait 72% de fumeur ou anciens fumeurs et 19% de malades présentant des mutations EGFR ou translocation ALK-EML4. Ils avaient reçu une (18%), 2 (31%) ou 3 ou plus (51%) lignes de chimiothérapie. 

A la date de point, en novembre 2018, le temps de suivi médian était de 60,6 mois et le temps de traitement allait de 1 jour à 75,9 mois avec une durée médiane de traitement qui n’était que de 3,3 mois. A cette date, 74,3% des patients qui n’avaient pas reçu antérieurement de traitement et 83,5% de ceux qui en avaient reçu étaient décédés. 

La durée médiane de survie était de 22,3 mois pour les patients antérieurement non traités et de 10,5 mois pour les patients antérieurement traités. Les taux de survie à 2, 3, 4 et 5 ans sont indiqués sur le tableau ci-dessous : 

Les réponses et durée de réponses obtenues et évaluées par les investigateurs sont indiquées sur le tableau ci-dessous : 

C’est chez les patients qui exprimaient PD-L1 à plus de 50% que les taux de réponse étaient les plus élevés : par exemple, chez les patients non traités exprimant PD-L1  à plus de 50% la durée médiane de survie était de 35,4 mois et le taux de survie à 5 ans de 39,6% alors que chez les patients qui exprimaient PD-L1  entre 1 et 49% la durée médiane de survie était de 19,5 mois et le taux de survie à 5 ans de 15,7%. Chez les patients antérieurement traités ces chiffres étaient inférieurs avec les mêmes différences.  

Parmi les patients des 2 groupes vivants à la date de point, 78 et 77% avaient eu une réponse objective. 

La survie des 60 patients qui ont reçu plus de 2 ans de traitement (qui pour la plupart étaient des patients répondeurs) était particulièrement prolongée puisque 46 d’entre eux étaient vivants à la date de point ce qui représente un taux de survie à 5 ans de  78,6 et 75,8% dans les 2 groupes de patients. 

Des événements secondaires rapportés au traitement sont survenus chez 338 (71%) patients et des événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 à 5 sont survenus chez 69 patients c'est à dire 13%. La plupart de ces événements secondaires de grade 3 à 5 sont survenus au but du traitement puisque seulement 3 ont été rapportés après l’analyse qui avait été effectuée à 3 ans. Trente et un (6%) patients ont dû interrompre leur traitement du fait de ces événements secondaires et 9 d’entre eux sont toujours en vie. Deux décès ont été imputés au traitement, une pneumopathie interstitielle diffuse et un arrêt cardio-respiratoire. 

Quatre-vingt douze (17%) patients ont eu un événement secondaire immunologique et 32 sont toujours vivants. Les seuls événements de ce type de grade 3 à 5 qui soient survenus chez plus d’un patient étaient les pneumopathies, les effets cutanés et les colites. 

Cet essai démontre, chez des malades souvent lourdement prétraités et qui sont essentiellement sélectionnés par leur PS et leur absence de contre-indication à l’immunothérapie  combien l’immunothérapie contribue à augmenter la durée de vie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique.