Toxicité cardiaque de la radiothérapie associée à l’immunothérapie

La toxicité cardiaque radio induite constitue une complication particulièrement grave (voire létale dans un certain nombre de cas), de la radiothérapie thoracique des cancers bronchiques notamment. Le mécanisme semble être multifactoriel et potentiellement lié à une atteinte capillaire, artérielle et au du système de conduction. Cette toxicité se traduit soit par des insuffisances coronariennes, soit de l’insuffisance congestive, ou encore des anomalies valvulaires ou des troubles de la conduction.

Cette problématique a été remise à l’ordre du jour avec l’excès de mortalité noté dans les bras évaluant de plus fortes doses de radiothérapie dans les derniers essais de phases III des cancers de stades III (RTOG 0617). 

L’utilisation des inhibiteurs de check point immunitaire (IO) a été l’occasion là aussi de découvrir des toxicités cardiaques graves, notamment en cas de combinaisons antiCTLA4 et anti PD1. 

Par ailleurs, l’action thérapeutique de la radiothérapie (outre les dommages directs sur l’ADN des cellules tumorales, la ionisation du cytoplasme et la génération de radicaux libres) passe par le système immunitaire, en relarguant après les séances un grand nombre de néo-antigènes, en stimulant l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité et en relarguant des cytokines pro-inflammatoires.

On comprend donc toute la prudence qui s’impose en combinant ces deux traitements.

C’est ce sujet qu’ont exploré Du et al dans cette publication. Sur modèle murin, les auteurs ont évalué la toxicité cardiaque de différents schéma de radiothérapie avec ou sans traitement IO associé. 

On note que les souris recevant de la radiothérapie sur le cœur avec un traitement antiPD1 concomitant ont une mortalité de 40% versus 0% chez celles recevant la radiothérapie avec perfusions d’IgG, ou l’antiPD1 seul, ou des IgG seules.

Lorsque la radiothérapie ne concerne que les poumons et épargne le cœur, on note 0% de mortalité. 

La toxicité cardiaque se traduit essentiellement chez ces souris par un défaut de contractilité du myocarde vraisemblablement par un mécanisme fibrosant. Les cellules qui semblent particulièrement en cause sont les LT CD8+ qui étaient retrouvée massivement en cas de cardiotoxicité importante. Pour valider l’hypothèse, les auteurs ont bloqué les CD8+ par des Ac spécifiques et l’on note que l’utilisation de ces AC permet de reverser la toxicité cardiaque (ce qui n’est pas constaté avec des Ac bloquant les CD4+). 

Il s’agit donc de données précliniques très intéressantes. La toxicité est survenue quels que soient la dose (20 ou 30 Gy) et le nombre de fractions. Il est toutefois assez rare en pratique clinique que le cœur reçoivent toute la dose. On connaît néanmoins des toxicités tardives notamment dans les maladies de Hodgkin par exemple qui laissent penser que même pour des doses moindres, générant des  toxicités aigues plus rares, les toxicités tardives existent bel et bien. Les souris de l’étude qui ont survécu font encore l’objet d’un suivi pour détecter des toxicités non létales infra cliniques.

Cette étude invite donc a être particulièrement prudent si l’on envisage une radiothérapie sur une lésion proche du cœur et le principe de précaution pousserait peut être à proposer un traitement séquentiel plutôt que concomitant si une IO est envisagée chez le patient.