Pneumopathies observées sous durvalumab en consolidation après radiochimiothérapie : la dose de radiothérapie est importante

L’association d’une radio-chimiothérapie (concomitante ou séquentielle) suivie d’une consolidation par durvalumab est le traitement standard des CBNPC localement avancés inopérables. Ce schéma est issu de l’essai PACIFIC qui a montré la supériorité de la consolidation par Durvalumab (anti PDL1) par rapport au placebo chez les patients qui n’ont pas progressé à l’issue du traitement d’induction (cliquer ici) et (ici) et (ici). 

Néanmoins, les résultats actualisés à 5 ans présentés récemment montrent que la survie globale reste inférieure à 50% et des essais sont en cours pour tenter d’améliorer ces résultats, soit en instaurant l’immunothérapie plus précocement soit en renforçant la consolidation par des associations d’anti-corps monoclonaux. Le facteur limitant de ces stratégies reste la potentielle toxicité notamment pulmonaire. 

C’est l’objet de la publication commentée ici, basée sur les données de vie réelle issue de 17 centres japonais. Les données de vraie vie sont de plus en plus fréquemment rapportées afin de confirmer ou non les résultats des essais princeps basés sur des populations très sélectionnées comme le montre bien une récente étude de vie réelle (cliquer ici). Cette fois ce sont les pneumopathies qui ont été étudiées, afin de tenter d’identifier des facteurs de risques. 

Il s’agit d’une analyse rétrospective qui a repris les dossiers de 302 patients consécutifs traités après l’approbation du durvalumab dans cette indication au Japon (les patients avaient un cancer bronchique non à petites cellules et devaient avoir commencé leur chimioradiothérapie entre Mai 2018 et Mai 2019 dans 17 centres de radiothérapie). Le suivi médian a été de 8.4 mois et à la date de point 26 (9%) des patients étaient décédés. 

L’âge médian des patients était de 70 ans (40-87), de sexe masculin dans 82%, de PS 0-1 dans 98% des cas et majoritairement de stades IIIA (42%) ou IIIB (33%). Le volume de parenchyme pulmonaire ayant reçu 20 Gy (V20) a dépassé 35% chez seulement 2% des patients (et donc en déviation par rapport au protocole PACIFIC) et la dose moyenne au poumon dépassant 20 Gy n’a été retrouvée que chez 1% des patients.  Le traitement de consolidation par Durvalumab a été administré chez 225 patients (75%). 

En termes de toxicité pulmonaire, chez l’ensemble des patients, on note 83% (n = 251) de pneumopathie de tout grade, 34% (n = 103) symptomatiques, 7% (n = 21) de grade supérieur ou égal à 3, et 1% (n = 4) de grade 5 (fatale).  Le délai médian entre l’instauration de la radio-chimiothérapie et la survenue de la toxicité pulmonaire était de 92 jours. Une corticothérapie a été administrée à un quart des patients en traitement de l’atteinte pulmonaire.  La majorité n’a pas été re-challengé par durvalumab après résolution de la pneumopathie mais 21 d’entre eux ont été de nouveau traités par durvalumab après résolution, sans qu’aucun ne présente de récidive de grade 3 ou plus. Les auteurs ont effectué une analyse multivariée pour identifier les facteurs de risque de survenue de ces pneumopathies : il ressort qu’un V20 Gy ou plus sur plus de 25% du parenchyme pulmonaire est associé à un risque significatif de pneumopathie (odds ratio : 2.37, P = 0.008) ainsi qu’une dose moyenne au poumon de plus de 10 Gy (OR: 1.93, P < 0.0047). 

Il s’agit d’un article issu d’équipes de radiothérapeutes avec des aspects certes un peu spécialisés mais qui fait clairement apparaitre les liens entre les doses et/ou les volumes irradiés, et la survenue des complications, qui finalement ne semblent que peu imputables au durvalumab. Les recommandations du NCCN sont d’ailleurs de ne pas dépasser 35%-40% de parenchyme recevant 20% de la dose, ce qui avait été retenu dans le design de PACIFIC (<35%). Néanmoins, il semble dans cette étude, certes rétrospective, que la prudence soit de mise dès 25% de parenchyme concerné.