Trametinib et chimiothérapie : une étude de phase I

Le trametinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase anti MEK1 et MEK2 qui a démontré une activité préclinique intéressante dans plusieurs types de tumeurs, notamment le cancer bronchique non à petites cellules.

Cibler MEK semble particulièrement adapté chez les patients KRAS mutés, MEK faisant partie de la cascade d’activation de cette voie.  Mais la présence de voies alternatives fait que cibler MEK en monothérapie ne permet pas d’obtenir des résultats suffisants.  En revanche, associer un anti MEK à une chimiothérapie permet d’obtenir des résultats meilleurs qu’avec la chimiothérapie seule. L’étude commentée ici, dont David Gandara est le premier auteur,  est une étude de phase 1/1b évaluant la tolérance des associations trametinib+docetaxel ou trametinib+pemetrexed chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules qui ont reçu préalablement une ou deux lignes de traitement anticancéreux.

C’est une étude ouverte, multicentrique avec un design de paliers 3+3. L’efficacité des associations étaient évaluée afin de décider ou non d’interrompre l’étude pour futilité. Les taux de réponses minimum exigés pour poursuivre étaient de 15% et 20% chez les KRAS mutés et wild type respectivement.

Les cohortes d’expansion prévoyaient 40 patients chacune avec au moins 20 KRAS mutés. Les chimiothérapies étaient données à leurs posologies habituelles (avec support par GCSF pour le docetaxel) et le trametinib était administré per os quotidiennement à 2 mg avec le docetaxel, et 1.5mg avec le pemetrexed.

Au total, 49 patients ont reçu l’association avec le docetaxel et 46 avec le pemetrexed. Les principaux effets secondaires rapportés étaient les diarrhées, les nausées et la fatigue. Dans le bras avec docetaxel, on note 10% de neutropénies de grade 3 et 12% de grade 4 (4% de neutropénies fébriles). On note deux décès dont l’un possiblement lié à la molécule.

En terme d’efficacité, on note 21% de réponses et 43% de stabilité avec le docetaxel, sans noter de différence nette entre les statuts KRAS, sauf pour les patients présentant une mutation G12C qui semblent être de bons candidats, affichant un taux de contrôle de la maladie de 80%.

Dans le bras pemetrexed, on note 14% de répondeurs et 69% de stables. Les patients mutés KRAS répondent dans 17% contre 11 % pour les KRAS sauvages.

Il s’agit donc de signaux encourageant dans cette population particulière de patients KRAS mutés dont on connaît le pronostic défavorable et l’absence de thérapie ciblée spécifique.

Bien que ces résultats concernent de petits effectifs et soient issus de phase I,  ceux-ci méritent qu’on s’y intéresse.