Une mutation TP53 associée à un réarrangement ALK modifie-t-elle le pronostic ?

Ce travail réalisé par plusieurs équipes allemandes est basé sur l’hypothèse que les importantes différences observées dans l’évolution des patients dont la tumeur présente une translocation ALK-EML4 pourraient être liées à l’association à ces translocations d’autres altérations moléculaires. Les auteurs ont donc réalisé l’analyse moléculaire rétrospective par NGS  de la tumeur de 209 patients traités dans le cadre de plusieurs essais cliniques et dont le suivi était suffisamment prolongé. 

Ils ont été divisés en 4 cohortes selon le traitement reçu :

• Une cohorte A (n=42) dans laquelle les patients étaient traités par chimiothérapie exclusive,
• Une cohorte B (n=71) dans laquelle ils étaient traités par crizotinib et chimiothérapie, 
• Une cohorte C (n=18) dans laquelle ils étaient traités par crizotinib en première ligne,
• Une cohorte D (n=37) dans laquelle ils étaient traités par ceritinib après crizotinib avec ou sans chimiothérapie.   
• Et une cohorte Z (n=41) dans laquelle les données concernant le traitement jusqu’à la date de point ou le décès étaient incomplètes (5 d’entre eux avaient reçu du brigatinib ou de l’alectinib). 

La mutation TP53 était la mutation la plus fréquemment associée puisque retrouvée chez près du quart (23,8%) des patients testés. Les autres étaient extrêmement rares n’intéressant chacune qu’un petit nombre de malades  (BRAF, KRAS et faible amplification de MET). L’expression de PD-L1 a pu être recherchée chez 34 patients. Elle n’était pas corrélée avec les mutations TP53. 

Survie sans progression 

La survie sans progression des patients traités par une première ligne de chimiothérapie était significativement inférieure à celle des patients traités par crizotinib en première ligne (5,5 mois vs 12,3 mois, p=0,001). Dans le deux cas la mutation de  TP53 était un facteur de mauvais pronostic : 

Chez les malades traités par chimiothérapie en première ligne la survie sans progression médiane était de :

• 2,6 mois chez les mutés TP53
• Versus 6,2 mois chez les sauvages (p=0,021)

Chez les malades traités par crizotinib en première ligne la survie sans progression médiane était de :

• 5,5  mois chez les mutés TP53
• Versus 29,9 mois chez les sauvages (p=0,007). 

Les variants ALK 3a/b avaient une tendance non significative à avoir une meilleure survie sans progression que les autres, la mutation P53 restant pronostique chez tous les variants dans un modèle de Cox. 

Survie globale

Le statut mutationnel p53 était significativement pronostique avec une survie médiane des mutés de 15 mois vs 50 mois chez les non mutés (p=0,002). Comme pour la survie sans progression, cette différence était significative aussi bien :

• Chez les malades traités par chimiothérapie en première ligne la survie médiane était de :
  • 2 mois chez les mutés TP53
  • Versus 9 mois chez les sauvages (p=0,035)
• Que  chez les malades traités par crizotinib.  En première ligne la survie médiane :
  • était de 17 mois chez les mutés TP53
  • et n’était pas atteinte chez les sauvages (p=0,049). 

Sur un modèle de Cox prenant en compte plusieurs facteurs pronostiques, la présence de mutation TP53 restait pronostique.

Les auteurs suggèrent que la présence de mutations TP53 associées à une translocation ALK-EML4 permettrait d’identifier les patients à mauvais pronostic et devrait donc être un facteur de stratification pour les futurs essais cliniques. 

Il nous semble néanmoins que ces résultats intéressants devront être confirmés compte tenu du fait que certains sous-groupes de patients sont très réduits. De plus, cette cohorte ne représente plus la réalité actuelle des patients qui présentent une translocation ALK-EML4 puisqu’on ne devrait plus observer de malades traités par chimiothérapie première et que dans un avenir proche de plus en plus de patients seront traités par les Anti-ALK de nouvelle génération qui sont faiblement représentés dans cette étude.