Activité du Cabozantinib chez les patients qui ont un réarrangement RET.

Le Cabozantinib  est un inhibiteur de la tyrosine kinase oral qui a une activité sur MET, VEGFR2, RET, ROS1 et  AXL et nous avons commenté sur ce site il y a quelques jours une étude  dans laquelle ce traitement était associé à l’erlotinib chez des patients EGFR sauvage à la fois du fait de ses propriétés anti MET et de ses propriétés anti-angiogéniques (cliquer ici).

Les réarrangements de RET sont des drivers oncogéniques du cancer du poumon et un gène de fusion RET est présent dans 1 à 2% des cancers bronchiques non à petites cellules. Il est mutuellement exclusif avec les autres drivers oncogéniques du cancer broncho-pulmonaire. Il est présent en général chez les non-fumeurs ou anciens petits fumeurs et principalement dans les adénocarcinomes.

Compte tenu de l’activité du cabozantinib sur RET, il était logique de tester ce médicament dans cette population.

Méthodes

C’est une étude de phase II prospective et monocentrique menée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Les critères d’inclusion étaient ceux qu’on retient habituellement dans ce type d’études : cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique présentant un réarrangement de  RET, Karnofsky > 70, et lésions mesurables.  

Les patients recevaient  60 mg de cabozantinib per os. L’objectif principal était la réponse avec une méthode de Simon à 2 étapes : dans une première étape,  16 patients sont inclus et si aucune ou une seule réponse a été observée l’étude est interrompue et est considérée comme négative. Si au moins 2 réponses sont observées, l’étude est poursuivie et 9 autres patients doivent être inclus.

Au total, 26 malades ont été inclus dont 58% de femmes. Leur âge moyen était de 59 ans. Dix-sept étaient non-fumeurs, 8 avaient fumé moins de 15 PA et un seul  plus de 15 PA. Tous avaient un adénocarcinome. Six ont reçu ce traitement en première ligne, 13 en deuxième ligne et 7 lors d’une ligne ultérieure. Le gène de fusion KIF5B-RET était le plus souvent retrouvé.

Résultats

-       Une réponse partielle a été observée chez 7 patients.

-       Aucune progression n’a été observée.

-       La durée médiane de réponse a été de 4,7 mois.

-       La survie sans progression a été de 5,5 mois.

-       La durée médiane de survie était de 9,9 mois.

La plupart des toxicités étaient de grade 1 ou 2 et les toxicités de grade 3 ont le plus souvent été liées à des anomalies biologiques asymptomatiques sauf dans 6 cas (1 érythème palmo-plantaire, 1 fatigue, 1 mucite, 2 HTA et une hémorragie rétropéritonéale)

Aucune toxicité de grade 4 ou 5 n’a été observée.

Chez 19 patients, les doses de cabozantinib ont du être réduites le plus souvent pour un érythème palmo-plantaire (n=7), une fatigue (n=3), une diarrhée (n=2) etc … Deux patients ont interrompu le traitement à la suite d’une hémorragie rétropéritonéale et d’une thrombopénie.

Le cabozantinib présente donc bien une activité notable chez les patients qui ont une translocation RET.