ALT-803 et Nivolumab : une double immunothérapie

Cet essai de phase IB a pour but d’explorer l’addition d’un anti PD-1, le nivolumab, à une autre immunothérapie, l’ALT-803, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV. 

L’ALT803 est un complexe protéique superagoniste qui cible et augmente l’activité du récepteur de l’IL-2 et de l’IL-15. Des études antérieures ont montré que les agonistes qui ciblent ces voies IL-2 et IL-15 peuvent induire des réponses importantes et durables dans certains cancers, mais aucune étude n'a étudié l’association de ces traitements avec des anti PD-1 ou anti PD-L1.  

Cet essai a été conduit dans 3 hôpitaux universitaires américains chez des patients qui avaient progressé après des traitements précédents, y compris après un traitement de nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab ayant duré au moins 3 mois. Ces patients ne devaient pas avoir de contre-indication à l’immunothérapie et leur PS devait être à 0 ou 1. 

Ils recevaient l’ALT-803 sous forme d’injections hebdomadaires à quatre niveaux de doses : 6, 10, 15 et 20 µg/kg aux semaines 1à5 de 4 cycles de 6  semaines en combinaison avec le nivolumab (d’abord à 2mg/kg, puis à dose fixe de 240 mg tous les 14 jours).  Les évaluations étaient réalisées toutes les 6 semaines. 

L'objectif principal était la détermination de la toxicité limitante. 

Plusieurs objectifs secondaires étaient définis : durée de réponse, survie sans progression, toxicité etc. 

Vingt et un des 23 patients recrutés ont été traités et la dose maxima tolérée n’a pas été atteinte. Les principales toxicités étaient le plus souvent de grade 1 et 2 telles que des réactions sur le site d’injection (90%), des syndrome grippaux (71%), de la fièvre (67%), une fatigue (47%), des frissons, des nausées, des douleurs, ou une hypotension. Un cas de pneumopathie de grade 2 régressif sans corticothérapie est survenu chez un patient.  Un patient a eu un infarctus du myocarde dans la cohorte 15 µg et a interrompu le traitement.

La dose recommandée pour la phase 2 qui est en cours était de 20 µg/kg toutes les semaines pour l’ALT-803 et de 240 mg iv toutes les deux semaines pour le nivolumab.

Six (29%) des 21 patients ont eu one réponse partielle et 16 ont et un contrôle de leur maladie. 

La survie sans progression médiane était de 9,4 mois et la survie médiane de 17,4 mois. 

Dans une analyse exploratoire la réponse en fonction de l’expression de PD-L1  a été étudiée : 

-       3 réponses partielles et une stabilité chez les 4 malades avec PD-L1 >50%. 

-       2 stabilités pendant 6 et 17 mois chez les 2 malades avec PD-L1 entre 1 et 50%.

-       3 réponses et 7 stabilités chez les 10 malades avec PD-L1 < 1%.

Onze patients avaient précédemment reçu un anti PD1et 3 d’entre eux ont répondu et 7 ont été stabilisés. Il est intéressant de constater que deux réponses sont survenues lorsque l’ALT-803 était ajouté au nivolumab sans interruption de celui-ci. 

Cette étude de phase I nous semble particulièrement intéressante parce qu’elle montre la capacité de cette association à renforcer l’activité du nivolumab et même à obtenir un nouveau contrôle de la maladie chez des patients qui avaient antérieurement progressé sous immunothérapie.  Une étude de phase II est en cours avec nivolumab et ALT-803 à la suite de cette étude (cliquer ici) et une autre étude est prévue qui associe à l’ALT-803 du pembrolizumab ou du nivolumab (cliquer ici). Nous en suivrons avec intérêt les résultats.