Anti-MEK et immunothérapie sont synergiques dans les tumeurs mutées KRAS/p53 de la souris

Les mutations de KRAS constituent un driver oncogénique connu dans le cancer bronchique non à petites cellules  depuis le milieu des années 1980, avec une fréquence allant de 20 à 40% dans les cancers non épidermoïdes et 3 à 6% dans les épidermoïdes sans qu’aucune thérapie ciblée n’ait à ce jour pu être développée. Le rôle prédictif de KRAS pour le traitement par inhibiteurs de point de contrôle est controversé. Les co-mutations avec STK11 semblent même induire des résistances. Les anti MEK ont par ailleurs été évalués dans cette population KRAS mutée sans aucun succès, ni en monothérapie, ni en associations avec des chimiothérapies. 

L’étude rapportée ici est une étude sur modèle animal murin, qui a testé l’association d’un inhibiteur de la tyrosine kinase  antiMEK avec une molécule d’immunothérapie (inhibiteur de point de contrôle type anti PD1 ou anti PDL1) . 

Les souris transgéniques PKL (tumeurs mutées KRAS/p53) recevaient 3 jours de trametinib suivis soit de la poursuite de cette monothérapie, soit d’une association tramétinib+un anticorps anti PD1 ou anti PDL1 pendant 3 semaines. Aucune réponse n’avait été constatée chez ces souris lors de l’utilisation d’un anticorps anti PD1 ou anti PDL1 en monothérapie. En revanche, les auteurs rapportent que la monothérapie anti MEK et les associations permettent d’arrêter la croissance tumorale mais que seules les combinaisons permettent d’améliorer la survie (notamment antiMEK+anti PDL1). Cet effet synergique a permis de tenter de diminuer la posologie de l’inhibiteur de MEK (1 mg/kg étaient nécessaires pour obtenir un effet anti tumoral en monothérapie, alors que 0,25 mg/kg associés à l’anticorps anti PDL1 apportaient un effet supérieur). 

On note par ailleurs sous cette association, une chute considérable de l’infiltration tumorale par les cellules dérivées de la moelle (immunosuppressives),  notamment celles qui expriment PDL1. 

Enfin, pour démontrer la restauration de la sensibilité des cellules à l’apoptose induite par l’interféron, les auteurs ont exposé les cellules des différentes populations de souris (monothérapies, combinaisons…) à 24h d’INF gamma ou alpha, et réalisé un western blott avec des Ac anti marqueurs d’apoptose. Comme attendu, la combinaison restaure la sensibilité à l’apoptose induite par l’INF. 

Il s’agit d’une étude sur modèle animal qui valide le rationnel des essais en cours avec des combinaisons telles que trametinib+pembrolizumab par exemple. L’efficacité avec les doses réduites de trametinib pourraient peut-être s’appliquer chez l’homme, avec un équivalent d’environ 1.22 mg/jour pour un individu de 60 kg, soit environ la moitié de la posologie habituelle.