Rovalpituzumab tesirine en phase I : des résultats encourageants dans le cancer bronchique à petites cellules

Le cancer à petites cellules fait figure de parent pauvre de l’innovation thérapeutique de ces dernières années en oncologie thoracique. Même l’immunothérapie, pourtant omniprésente, peine à démontrer un réel intérêt dans cette indication. Le salut viendra peut être des drogues conjuguées aux anticorps.

La rovalpituzumab tesirine (RovaT) est le premier anticorps monoclonal conjugué à une toxine ciblant la delta-like protéine 3 (DDL 3), exprimée à la surface de plus de 80% des cellules tumorales en cas de cancer bronchique à petites cellules (et dans une moindre proportion dans les carcinomes neuroendocrines en général) et appartenant à la famille des récepteurs de la voie de NOTCH.

Les résultats de l’étude de cette étude de phase I sont en effet tout à fait prometteurs. Elle a été effectuée sur des patients extrêmement sélectionnés, antérieurement prétraités par une voire deux lignes de chimiothérapie, contenant du platine.

Cette étude, la première dans laquelle ce traitement a été administratré chez l’homme, a été conduite dans 10 centres américains et a inclus 82 patients atteints de cancers bronchiques à petites cellules  (n=74) ou des cancers neuroendocrines à grandes cellules (n=8). Le traitement était administré par escalade de doses (pas d’escalade de doses intra patient autorisée), à raison d’une injection toutes les 6 semaines. Lorsque cela était possible, le statut DLL3 était déterminé de façon rétrospective par IHC. Une analyse exploratoire a ainsi pu être effectuée dans le sous groupe des patients exprimant DLL3 sur plus de 50% de leurs cellules tumorales.

L’ensemble de la cohorte a reçu un nombre médian de deux doses. Compte tenu du petit nombre de cancer neuroendocrine à grandes cellules, ceux ci ont été exclus de l’analyse d’efficacité.

La dose limitante a été 0.8 mg/kg entrainant 100% de thrombopénie grade 4 et 50% de cytolyse hépatique de grade 4. L’ensemble des effets secondaire s’est amendé à l’arrêt du traitement. La dose retenue pour le développement ultérieur a été 0.2 mg/Kg toutes les 3 semaines et 0.3 mg/kg toutes les 6 semaines. 

Les autres effets secondaires rapportés, de grades 3 ou plus, étaient des épanchement de séreuses (11%) et les réactions cutanées (8%).

En terme d’efficacité, 65 patients étaient évaluables. On note 17 % de réponses, et 35% de stabilités, réalisant un taux de contrôle de la maladie de 71%. Parmi les patients DLL3 fort expresseurs (plus de 50%), on note 35% de taux de réponses et 90 % de contrôle de la maladie.

Il s’agit donc de traitement très encourageant, même s’il s’agit de données d’efficacité issues d’une phase I chez des patients extrêmement sélectionnés. Il ne faut pas perdre de vue que certains étaient en troisième ligne de traitement, situation pour laquelle il n’existe pas de standard thérapeutique. Certains étaient résistants au platine, patients dont on sait qu’ils répondent moins bien aux lignes ultérieures…. Une étude de phase II est en cours afin d’enregistrer cette molécule en troisième  ligne.