Association du crizotinib et de l’erlotinib : une étude de phase I

Parce que les altérations de MET constituent l’un des mécanismes de résistance aux inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, cette étude de phase I multicentrique, à promotion industrielle  nord américaine pose le problème de l’association d’un anti MET, ici le crizotinib qui est à la fois un inhibiteur d’ALK et de MET, à l’erlotinib. Cette étude, dont l’objectif principal est la détermination de la toxicité dose limitante, est réalisée dans la perspective d’un essai randomisé de phase II ultérieur.

Les patients inclus devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules métastatique ou localement avancé, progressif après une ou deux lignes de chimiothérapie, et un PS de 0 à 2. Sans doute parce que cet essai  a été conçu avant 2010 la présence de mutations activatrices de l’EGFR n’était pas exigée, puisque l’administration d’erlotinib en deuxième ou troisième ligne sans précision du statut EGFR était un standard à cette époque.

Le premier niveau de doses associait erlotinib  100 mg 1 fois par jour et crizotinib 200 mg 2 fois par jour avec 9 prélèvements pour étude pharmacodynamique en 12 heures.    

En 2010 et 2011, 27 patients ont été inclus et 26 ont reçu au moins une dose des 2 médicaments. Leur âge médian était de 60 ans, il y avait 70% de femmes, 52% de non-fumeurs, 78% d’adénocarcinomes. 

Une toxicité dose limitante était définie par une toxicité hématologique liée au traitement de grade ≥ 4, une neutropénie fébrile de grade ≥ 3 liée au traitement, une toxicité liée au traitement  non hématologique de grade ≥ 3, une pneumopathie interstitielle diffuse et l’impossibilité de recevoir au moins 80% des doses prévues lors du premier cycle du fait d’un possible effet adverse lié au traitement.

Trois toxicités limitantes ayant été observées, la dose maxima tolérée a ensuite été recherchée chez 20 autres patients avec les mêmes doses d’erlotinib et cette fois 150 mg X2 de crizotinib et des toxicités dose limitantes ont été encore observées chez 2 patients de sorte que le recrutement a été stoppé. Avec ce schéma d’administration les concentrations plasmatiques de crizotinib n’étaient pas influencées par l’administration d’erlotinib.

Deux réponses partielles ont été obtenues chez 2 patients dont la tumeur présentait une mutation activatrice de l’EGFR. L’étude de phase II qui était prévue n’a pas été initiée.