Les cellules tumorales peuvent suivre des trajectoires différentes pour devenir résistantes aux inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR

L’équipe de Boston de Jeffrey Engelman a publié dans Nature Medecine un article de recherche translationnelle sur les mécanismes de résistance aux inhibiteurs tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKIs).

Nous savons que les EGFR-TKI sont associés à de bons taux de réponse et une survie sans progression allongée mais que, entre 9 et 15 mois, la majorité des patients vont récidiver en développant des mécanismes de résistance. Ces mécanismes sont partiellement connus et on distingue habituellement les résistances par acquisition d’une mutation de résistance au sein même du gène EGFR (T790M dans l’exon 20 le plus souvent), des résistances par mise en jeu d’autres voies de signalisation (cMET, HER4, PI3K par exemple). Par contre la cinétique d’apparition de ces mécanismes est mal connue et en particulier pour T790M on ne sait pas si le clone porteur de T790M est présent d’emblée et s’amplifie de manière darwinienne par un avantage sélectif ou si la mutation apparaît dans des cellules qui en était dépourvues initialement.

Les auteurs analysent des modèles cellulaires ayant des résistances rapides ou plus lentes aux EGFR-TKI et montrent clairement que la résistance rapide est souvent liée à la sélection d’un clone T790M qui existait déjà (en étant minoritaire) avant le traitement tandis que la résistance lente apparaît par acquisition de novo de la mutation par des cellules dites « drug-tolerant » c’est à dire tolérantes aux EGFR-TKIs sans mécanisme de résistance prédéfini. Les auteurs proposent un modèle mathématique montrant que la « vitesse » d’acquisition de ces néo-mutations est linéaire et correspond à quelques mois.

Donc une cellule initialement T790M peut développer deux types de résistance : le premier T790M-dépendant par acquisition de la mutation et le second T790M indépendant par acquisition de la tolérance par des mécanismes extérieurs au gène EGFR.

Enfin, la résistance acquise par tolérance aux EGFR-TKI est associée à une diminution des capacités d’apoptose en réponse aux traitements ultérieurs et en particulier aux EGFR-TKI de troisième génération.

Cet article est important sur le plan fondamental car il décrypte la notion de cellules tolérantes aux TKIs qui doivent être prises en compte dans les stratégies thérapeutiques. Ainsi, l’optimisation de la prise en charge passe par l’identification des 2 mécanismes de résistance : (1) la présence d’un clone T790M d’emblée qui suggère l’introduction des EGFR-TKI d’emblée ou l’association afatinib-cetuximab (comme dans l’essai ACE de l’IFCT); (2) l’acquisition de résistances par des cellules devenant tolérantes aux EGFR-TKI et perdant ainsi leur propriétés apoptotiques qui justifierait ainsi de réduire ce réservoir de cellules tolérantes et d’associer au traitement des molécules pro-apoptotique (navitoclax dans ce papier).