Atezolizumab, Bevacizumab, Pemetrexed et Carboplatine après échec des inhibiteurs de la tyrosine kinase chez les patients atteints de CBNPC mutés EGFR

L’échappement thérapeutique après inhibiteur de la tyrosine kinase est malheureusement la règle chez les patients EGFR mutés métastatiques. Le mécanisme de résistance peut varier et être accessible à une nouvelle thérapie ciblée dans un faible nombre de cas, mais le plus souvent, c’est la chimiothérapie à base de platine qui est indiquée. La place des inhibiteurs de points de contrôles immunitaires dans cette indication est mal connue. Classiquement, ils sont peu efficaces en cas de mutations EGFR en monothérapie. En combinaison avec la chimiothérapie, ces patients sont le plus souvent non incluables dans les essais et peu de données sont disponibles. Néanmoins, dans l’essai IMpower 150, évaluant l’association platine+paclitaxel+atezolizumab+bevacizumab, quelques patients ALK et EGFR (13%) avaient été inclus et l’analyse en sous-groupes semblait montrer un bénéfice de cette quadruple association chez ces patients par rapport à la chimiothérapie seule. 

L’étude de phase 2 en ouvert présentée ici (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34303276/) teste cette quadruple association chez des patients EGFRm ayant progressé après TKI. Le paclitaxel utilisé dans IMpower est remplacé par du pemetrexed considéré comme mieux toléré, et le bevacizumab n’est utilisé qu’à 7.5 mg/kg (considéré comme mieux toléré et avec un meilleur ratio cout efficacité). Le traitement quadruple était donné en induction pour 6 cycles suivis ensuite d’une maintenance en l’absence de progression par bevacizumab, atezolizumab et pemetrexed. 

L’objectif principal était le taux de réponse, et les objectifs secondaires comprenaient entre autres les données de tolérance et la PFS. 

Au total, 41 patients ont été inclus dont 40 traités. On note parmi eux 15% de fumeurs et 22% de patients porteurs de métastases cérébrales. Après un suivi médian de 17.8 mois, le taux de réponse était de 62.5% (IC95% 47%-75.8%) avec un patient en réponse complète et 24 en réponse partielle. La médiane de PFS était de 9.4 mois (CI95% 7.6-12.1) et la médiane d’OS n’était pas atteinte, avec un taux de survie à un an de 72.5%. En analyse en sous-groupe, les patients qui avaient progressé sous osimertinib en première ligne avaient une moins bonne PFS (HR 0.47, p=0.04). Pour les patients ayant une Del 19, la PFS avait également tendance à être moins bonne que chez les patients L858R (p=0.09). L’expression de PDL1 ou la présence de métastases cérébrales n’avaient pas d’impact sur la PFS. 

En termes de tolérance, des effets secondaires de grades 3-4 étaient notés chez 37.5% des patients. Parmi ces patients, 5 ont présenté une fièvre sans neutropénie conduisant à des hospitalisations pour observation. Trois patients ont présenté un événement thrombo embolique asymptomatique et ont pu continuer le traitement. Un patient de 70 est décédé d’un syndrome coronarien aigu, trois semaines après l’arrêt du traitement pour progression de la maladie. 

Les scores de qualité de vie ne se sont pas dégradé sous traitement. 

A la progression, un certain nombre de patients (n=28) ont été re-challengé par TKI de l’EGFR soit seul soit associé (bevacizumab, cetuximab, chimiothérapie…). La médiane de re-challenge par TKI était de 5.8 mois (CI95% : 3.9-10). Il n’était pas noté d’excès de toxicité sous TKI après l’immunothérapie. 

Il s’agit d’une étude de phase 2 qui reproduit les résultats de IMpower 150 avec un meilleur profil de toxicité. Le taux de réponse à 62.5% est très séduisant chez ces patients pré-traités par TKI. L’effet potentiellement synergique de l’anti angiogene et de l’IO semble réel chez les patients EGFRm habituellement mauvais candidats à l’immunothérapie. La chimiothérapie associée ajoute certainement une mort cellulaire immunogène (pemetrexed) et diminue les cellules immuno régulatrices. Des études plus solides seraient souhaitables pour valider ce schéma thérapeutique.