Expression de PD-L1 et statut EGFR : une étude monocentrique rétrospective japonaise.

L’efficacité des inhibiteurs de checkpoint immunitaires chez les patients EGFR mutés semble inferieure à celle qui est constatée chez les patients EGFR wt, surtout en cas de traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. La situation semble moins claire pour les patients EGFR mutés traités par immunothérapie avant tout inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR (une étude de phase II est en cours pour évaluer l’efficacité des immunothérapies donnés d’emblée chez ces patients ayant un niveau d’expression de PDL1 supérieur à 50%).

A l’heure actuelle, l’efficacité bien connue des inhibiteurs de la tyrosine kinase  fait que les patients EGFR mutés sont exclus des AMM de l’immunothérapie  en première ligne, et sont exclus des essais cliniques en cours. Il semble toutefois que la problématique chez ces patients ne se limite pas à la seule expression de PDL1 mais que l’environnement peu riche en lymphocytes, ou le caractère peu immunogène de la mutation EGFR puissent constituer des explications complémentaires à la moindre efficacité de l’immunothérapie  (cliquez ici).  

Concernant l’expression de PDL1, les données sont peu claires.

L’étude rapportée ici concerne des patients ayant un adénocarcinome opéré entre 2005 et 2015 dans un centre universitaire japonais. L’expression de PDL1 était évaluée avec l’anticorps SP142 (Ventana) et les scores retenus étaient 0%, 1-4%, 5-49% ou >50%. Un total de 441 patients ont été testés, 214 hommes et 218 femmes, d’âge médian 69 ans. On note que 218 étaient EGFR wt (49.4%) et 223 EGFR mutés (Del19 dans 44% des cas, L858R dans 52% et autres mutations dans 4% des cas).

On note une corrélation entre le niveau d’expression de PDL1 et le statut EGFR (p<0.0001) avec notamment 8.3% de patients PDL1>50% chez les EGFRwt contre 0.5% chez les EGFR mut.

L’expression de PDL1 était associée au statut tabagique (p=0.0021). Ceci n’est pas retrouvé dans le sous-groupe des EGFR mutés. 

Il n’y a pas de différence d’expression de PDL1 selon le type de mutation EGFR, la seule différence concerne les patients ayant un niveau d’expression entre 5-49% qui semblent plus nombreux en cas de del19 que de mutation L858R (respectivement 12.2% versus 2.6%).

Ce dernier élément est repris dans la discussion des auteurs qui proposent de tenir compte du type de mutation pour le choix de la stratégie thérapeutique.

On notait une tendance à une exposition tabagique plus importante dans le sous-groupe des EGFR+ del19 que chez les L858R (p=0.0828) qui fait évoquer aux auteurs la possible augmentation de la charge mutationnelle (non évaluée dans cette étude) et une plus grande immunogénicité (induisant une expression adaptative de PDL1). L’autre hypothèse évoquée est la plus grande phosphorylation du récepteur en cas de Del19, qui induirait une activation de la voie AKT-mTOR et une plus forte expression de PDL1.

Les auteurs reviennent sur la place de l’immunothérapie après inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et soulignent l’importance, lors de la progression, d’effectuer une biopsie à la recherche de la mutation T790M et pour réévaluer le statut PDL1, notamment en cas de Del19.

Il s’agit d’une étude monocentrique, rétrospective et qui a utilisé un anticorps considéré comme sub-optimal (Seuil de sensibilité inferieur aux autres anticorps habituels dans l’étude comparative BluePrint). Il s’agit de plus de patients opérés, donc ayant des stades précoces de la maladie, dont les caractéristiques moléculaires sont probablement différentes de ce que l’on peut avoir en stades métastatiques. Les résultats sont donc à interpréter avec prudence. Il est donc probablement trop tôt pour envisager d’établir des stratégies de traitements différentes en fonction notamment du type de mutation EGFR à partir de ces seules hypothèses.