T790 M et réponse à l’immunothérapie

Des analyses de sous-groupes d’essais thérapeutiques suggèrent que l’immunothérapie serait moins active chez les patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'EGFR mais les mécanismes à l’origine de cette résistance à l’immunothérapie ne sont pas bien connus.

La question posée par cette étude rétrospective japonaise est de savoir s’il existe une relation entre la résistance à l’immunothérapie de ces malades et la présence ou non de mutations T790M.

A partir d’une revue de dossiers de patients présentant une mutation EGFR sur une période de 4 ans deux cohortes ont été constituées :

• Une cohorte A de 25 patients mutés EGFR dont le statut T790M a été déterminé avant qu’ils ne reçoivent du nivolumab.
• Une autre cohorte B de 60 malades également mutés EGFR et pour lesquels existait un matériel suffisant pour que soit réalisée une immunohistochimie PD-L1.

Efficacité du nivolumab dans la cohorte A en fonction du statut PD-L1.

Parmi les 25 patients de cette cohorte 8 avaient une mutation T790M, dont 6 ont reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération.

Les données concernant l’efficacité de l’immunothérapie sont indiquées sur le tableau ci-dessous. Elles indiquent une activité supérieure du nivolumab chez les patients qui n’avaient pas de mutation T790M (sans que ces différences n’atteignent la significativité) :

 Par ailleurs, les taux de réponse augmentaient avec l’expression de PD-L1 :

• ≥ 1% le taux de réponse était à 38%,
• ≥ 10% il était de 75%
• et ≥ 50% il était de 100%.

Il en était de même de la survie sans progression.

Expression de PD-L1 et statut T790 M dans la cohorte B

L’expression de PD-L1 des tumeurs provenant des patients de la cohorte A était plus élevée chez les malades qui n’avaient pas d’expression de T790M. Pour valider cette notion, l’expression de PD-L1 a été explorée chez les patients de la cohorte B et ces résultats ont été confrontés au statut mutationnel T790M. Les mêmes différences ont été retrouvées (tableau ci-dessous) mais celles-ci n’atteignaient pas la significativité :

Enfin les répondeurs au Nivolumab avaient une charge mutationnelle significativement plus élevée mais celle-ci ne différait pas selon que le statut mutationnel T790M était positif ou négatif.

Les conclusions de cette étude extrêmement intéressante sont que les patients qui échappent aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ont plus de chance de répondre à l’immunothérapie s’ils n’ont pas de mutation T790M que quand ils en ont. Il faut néanmoins se souvenir que ces conclusions sont basées sur de très petits effectifs et qu’elles doivent donc être confirmées par des études prospectives.