Atezolizumab et radiochimiothérapie pour les CBNPC de stade III : une étude de phase II.

L’étude randomisée de phase III PACIFIC qui comparait, chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécables et qui n’avaient pas progressé après une radiochimiothérapie, le durvalumab à un placebo a montré que l’administration de durvalumab en consolidation augmentait significativement la survie sans progression (0,52 (0,42-0,65), p<0,001) (cliquer ici) et la survie globale (99,73% CI , 0,68 (0,47-0,99), p=0,0025) (cliquer ici). Mais peut-on faire mieux en administrant l’immunothérapie pendant la radiothérapie ? Des études chez la souris l’affirment, mais quelle serait la toxicité de cette association ? 

C’est la question à laquelle a pour but de répondre cette étude de phase II à financement industriel qui a été menée au MD Anderson avec un anti PD-L, l’atezolizumab. 

Méthodes

A l’époque où cette étude a été conçue les résultats de l’étude PACIFIC n’étaient pas encore connus, de sorte que cette étude a été réalisée en deux étapes successives :

• Dans une première partie les malades recevaient une radiochimiothérapie associant de façon concomitante une radiothérapie de 60-66 Gy en 30-33 fractions et une chimiothérapie associant du carboplatine (AUC 2) et du paclitaxel à 50 mg/m2, puis un l’absence de progression une consolidation par deux cycles  de carboplatine et paclitaxel aux doses habituelles associés à de l’atezolizumab à 1200 mg puis suivis par 12 mois d’atezolizumab en maintenance. 
• Dans une deuxième partie, l’atezolizumab était associé à la radiochimiothérapie puis suivi par la même consolidation et maintenance.

Les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non résécable et non métastatique après TEP-FDG et IRM cérébrale, un PS ≤2 et ne devaient pas avoir de contre-indication à l’immunothérapie. L'objectif principal était la tolérance. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression et la survie globale. 

Résultats

Au total, 52 malades ont été inclus : 15 dans la première partie de l’étude, dont 5 ont été exclus (bilan incomplet, toxicité de la radiochimiothérapie ou progression après celle-ci) et 37 pour la deuxième partie, dont 7 ont été exclus (bilan incomplet, demande du patient ou problème d’assurance). Ce sont donc 40 patients en tout qui ont été analysés. Leur âge médian était de 67 ans, 55% avaient un adénocarcinome et 35% un épidermoïde, 15% avaient un stade IIB, et respectivement 35, 42 et 8% un stade IIIA, IIIB ou IIIC. Le statut PD-L1 n’était connu que chez 34 patients : il était ≥1% chez 44% et ≥50%chez 23%. 

Les données de toxicité sont extrêmement détaillées. 

Lors de la première partie de l’étude, les événements adverses notés depuis le début de la radiochimiothérapie ont été chez les 10 patients :

• de grade 1 et 2 chez 9 patients, 
• de grade 3 et 4 chez 6 et 1 patients, 
• et de grade 5 chez 1 patient. 

Lors de la deuxième  partie de l’étude, les événements adverses notés depuis le début de la radiochimiothérapie ont été chez les 30 patients :

• de grade 1 et 2 chez les 30 patients,
• de grade 3 et 4 chez 19 et 2 patients, 
• et de grade 5 chez 3 patients. 

Les événements secondaires rapportés à l’immunothérapie ont été étudiés chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose d’immunothérapie. Dans la première partie 2 événements de grade trois (arthralgie et dyspnée)  et 1 de grade 5 (fistule trachéoœsophagienne) ont été décrits chez 10 patients.  Dans la deuxième partie 5 événements de grade 3 (diarrhée, fatigue, pneumopathie, insuffisances respiratoire, rénale ou  cardiaque) et un de grade 4 insuffisances respiratoire) ont été décrits chez les 30 patients. Aucun événement de grade 5 rapporté à l’immunothérapie n’a été déclaré. 

Pour la première partie, avec un suivi médian de 22,5 mois, la survie sans progression médiane était de 12,5 mois, et la survie globale médiane de 22,8 mois. Pour la deuxième partie, avec un suivi médian de 15,3 mois, la survie sans progression médiane était de 13,2 mois, et la survie globale médiane n’était pas atteinte. Le statut PD-L1 n’influençait pas ces résultats. 

La conclusion des auteurs de cette étude est que l’addition concomitante d’une immunothérapie à une radiochimiothérapie est possible sans important excès de toxicité, notamment pulmonaire. Retenons cette conclusion en soulignant cependant que la deuxième partie de cette étude manque singulièrement de recul puisque le suivi médian n’est que de 15,3 mois (10,9-19,4). Dans le bras standard de l’étude PACIFIC respectivement 75 et 55% des patients sont vivants à 1 et 2 ans, ce qui veut dire que pour beaucoup plus de la moitié des patients on manque de suivi à long terme. Cette absence de suivi chez plus de la moitié des patients  peut très bien nous faire manquer des toxicités notamment pulmonaires et surtout cardiaques dont on sait qu’elles sont souvent tardives comme le signale l’éditorial qui accompagne cet article.