Radiochimiothérapie des CBNPC de stades III : enfin de nouvelles données provenant d’une importante étude de phase III, l’étude PACIFIC

La survie sans progression médiane des malades traités par radiochimiothérapie pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade III n’excède pas 8 mois et seulement 15% d’entre eux sont vivant à 5 ans. Jusqu’à présent, toutes les tentatives de maintenir les réponses observées ont été négatives.

Les premiers résultats de l’étude prospective multicentrique à promotion industrielle PACIFIC ont été présentés hier à l’ESMO et publiés le même jour dans le New England Journal of Medicine.

Cette étude randomisée de phase III compare chez des malades atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécable qui n’ont pas progressé après une radiochimiothérapie :

• Soit chez les 2/3 des patients durvalumab, un anti PD-L1, à la dose de 10 mg/kg IV toutes les deux semaines,
• Soit un placebo.

Les patients étaient stratifiés selon l’âge, le sexe et le tabagisme et randomisés dans les 6 semaines qui suivaient la radiochimiothérapie.

Il y avait deux objectifs principaux, la survie sans progression déterminée par un comité indépendant et la survie globale. Les objectifs secondaires étaient le pourcentage de patients vivant sans progression à 12 et 18 mois, le taux et la durée de réponse, et le temps jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases. Un archivage des tumeurs pour la détermination du statut PD-L1  était prévu.

Il était prévu que l’étude serait considérée comme positive si l’un des deux objectifs principaux était positif, c'est à dire si la survie sans progression ou la survie globale était significativement supérieure. Il fallait autour de 702 patients pour observer 458 événements de survie sans progression et 491 événements de survie globale. Une analyse intermédiaire était prévue.

En deux ans 709 patients ont été randomisés, 473 ont reçu du durvalumab et 236 du placebo. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. L’âge médian était de 64 ans, il y avait une majorité d’hommes et plus de 90% de fumeur ou d’anciens fumeurs. Près de la moitié des patients avaient un cancer épidermoïde. Il y avait 52,9% de cancers de stade IIIA et 44,7% de stade IIIB.

Dans les 2 groupes, 36% des malades avaient un statut PD-L1 inconnu. Respectivement 24% et 18% des malades traités par durvalumab et placebo avaient une expression de PD-L1 dans 25% ou plus de leurs cellules tumorales et  39% et 44% des patients des malades traités par durvalumab et placebo avaient une expression de PD-L1 dans moins 25% de leurs cellules tumorales. Enfin 6,1 et 5,9% des patients présentaient une mutation EGFR.

En février 2017, date de l’analyse intermédiaire prévue, 371 patients avaient une progression et les résultats en terme d’efficacité étaient les suivants :

On voit qu’un important bénéfice de survie sans progression était observé. Ce bénéfice existe pour tous les groupes de patients prédéfinis et quel que soit le statut PD-L1.

Il y avait aussi une différence significative du temps médian jusqu’au décès ou à l’apparition de métastases en faveur du bras expérimental.

De plus sous durvalumab la fréquence de nouvelles lésions a été de 20,4% contre 32,1% sous placebo avec, fait important, une plus faible incidence de métastases cérébrales (5,5% vs 11%).

Enfin les taux de réponse et durée de réponse étaient supérieurs sous immunothérapie.

Quant à la tolérance du traitement, elle a été globalement bonne, très proche de celle observée sous placebo. Des effets de grade 3 or 4 ont été notés chez 29,9% des patients traités par durvalumab et 26,1% de ceux traités par placebo, dont 4,4% et 3,8%, de pneumopathies.

Enfin 15,4% des patients du bras durvalumab et 9,8% de ceux du bras placebo ont interrompu leur traitement du fait d’un effet adverse.

Ces premiers résultats démontrent donc un bénéfice de survie sans progression apporté par le durvalumab en maintenance quelle que soit l’expression de PDL1. Ce bénéfice est de 11 mois, ce qui est considérable. Ce bénéfice a été obtenu sans la toxicité excessive qu’on aurait pu craindre après radiothérapie.  Les données de survie sont encore immatures mais ce bénéfice parait dès maintenant évident. On ne peut pas douter que cette étude va faire changer rapidement les pratiques de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade III qui n’avaient pas évolué depuis plusieurs années.