Pembrolizumab et radiochimiothérapie : une étude de phase I

Le développement des inhibiteurs de checkpoints immunitaires dans les cancers bronchiques non à petites cellules semble avoir bénéficié à tous les stades de la maladie. Bien sûr dans les stades métastatiques, quel que soit le statut PDL1 des tumeurs, mais également dans les stades précoces où les essais notamment en néo-adjuvant sont extrêmement prometteurs et dans les stades localement avancés en consolidation après radio-chimiothérapie (RT/CT) pour les patients ayant une tumeur exprimant PDL1.

L’arrivée du durvalumab dans cette dernière indication constitue une avancée considérable après des années d’échec des différentes stratégies d’induction ou de consolidation avec chimiothérapie, anti-angiogènes, thérapies ciblées…ou augmentation de doses de radiothérapie. Néanmoins, l’utilisation différée de l’immunothérapie, même si l’on comprend le rationnel de minimiser les potentielles toxicités notamment pulmonaires, pourrait être moins efficace qu’une instauration d’emblée concomitante. La radiothérapie pourrait en effet générer un état inflammatoire et augmenter la présentation des néo antigènes permettant aux molécules d’immunothérapie d’être plus performantes.  

Dans le but de tester la tolérance d’un tel schéma, l’équipe américaine de Salma Jabbour a évalué le pembrolizumab associé à une combinaison de radiochimiothérapie  concomitante dans un essai de phase 1 prospectif en 3+3. Au total ce sont 21 patients qui ont été inclus entre Aout 2016 et Octobre 2018 avec un suivi médian de 16.0 mois (95%CI, 12.0-22.6). L’objectif principal était la tolérance et les objectifs secondaires comprenaient la PFS et le taux de pneumopathies. La chimiothérapie associait du carboplatine AUC2 et taxol 50 mg/m2 chaque semaine pendant la radiothérapie (60 Gy en 30 fractions). Le pembrolizumab était administré toutes les 3 semaines,  selon 7 schémas différents en fonction de la posologie et du moment de l’instauration par rapport à l’association RT/CT.  Le nombre médian de cycles de pembrolizumab reçu par les patients  a été de 7 (range, 0-17 cycles) et 15 (71%) patients ont pu recevoir la totalité des cycles de chimiothérapie. 

En termes de tolérance, 67% (n = 14) des patients ont présenté au moins un effet secondaire de grade 2, avec notamment des pneumopathies chez 7 patients (33%) dont une de grade 5 ayant concerné les deux champs pulmonaires, survenue dans la cohorte d’expansion à 3.4 mois de traitement. Le risque de pneumopathie est significativement plus élevé lorsque le pembrolizumab débute au J1 de l’association RT/CT (p=0.045). A noter parmi les autres effets secondaires de grades supérieurs à 2, on note une néphrite interstitielle, plusieurs hyperthyroïdies et une fistule trachéo-oesophagienne (survenue à 40 Gy et imposant l’arrêt de la radiothérapie), le patient ayant toutefois poursuivi le pembrolizumab seul.

En terme d’efficacité, la médiane de survie sans progression  était de 18.7  mois (range, 11.8-29.4 mois) avec une PFS à 6 et 12 mois de 81.0% (95% CI, 64.1%-97.7%)  et 69.7% (95% CI, 49.3%-9.2%), respectivement.

Les auteurs concluent donc que l’administration du pembrolizumab en même temps que l’association RT/CT est prometteuse, si l’on compare la PFS à 12 mois rapportée avec le durvalumab dans PACIFIC (55.7%), et est « globalement » bien tolérée.  Les pneumopathies semblent plus fréquentes dans cette étude mais dans PACIFIC, les patients ayant une pneumopathie après l’association RT/CT étaient exclus de l’immunothérapie.  D’autres essais sont actuellement en cours pour valider ce positionnement plus précoce des inhibiteurs de points de contrôle.