Attention à l’osimertinib lorsqu’il est précédé d’une immunothérapie !

La plupart des donnés dont nous disposons n’incitent pas à associer les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et les anti-PD-1 ou PD-L1 car ces associations sont souvent peu efficaces et toxiques (cliquer ici). Néanmoins, un certain nombre de patients peuvent être amenés à recevoir ces traitements successivement, ne serait-ce que pace que le statut EGFR n’est pas toujours connu lorsqu’une immunothérapie adjuvante est prescritepar exemple dans le cadre d’un essai clinique avant ou après la chirurgie ou dans le cadre de l’AMM après une radiochimiothérapie. Dans ce cas, la découverte ultérieure d’une mutation activatrice de l'EGFR peut conduire à la prescription seconde d’un inhibiteur de la tyrosine kinase.  

Le travail qui est publié ici a pour but d’examiner la toxicité de cette association à partir de 126  patients qui, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules muté EGFR, ont été traités de façon séquentielle par divers inhibiteur de la tyrosine kinase (erlotinib, osimertinib, afatinib et gefitinib) et divers anti-PD-1 ou PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab et durvalumab) entre 2011 et 2018 au Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Ce travail a été centré sur les patients qui ont reçu de l’osimertinib précédé ou suivi par anti-PD-1 ou PD-L1. Il y avait ainsi :

• 41 malades qui ont reçu d’abord l’immunothérapie : leur âge moyen était de 61 ans, il y avait 66 % de femmes, 22 % d’asiatiques, l’immunothérapie était à base nivolumab (n=24), pembrolizumab (n=9), ou atezolizumab (n=8). 
• Et 29 malades qui ont reçu d’abord l’osimertinib : leur âge moyen était de 56 ans, il y avait 83 % de femmes, 17 % d’asiatiques, l’immunothérapie  était à base nivolumab (n=16), de pembrolizumab (n=10), ou d’atezolizumab (n=10). 

Dans le premier groupe 6 effets immunologiques sévères ont été rapportés aux traitements, dans le deuxième aucun, alors qu’aucune différence n’existait entre les patients des deux groupes.

Les caractéristiques de ces 6 effets immunologiques étaient les suivantes :

• Le traitement initial comportait soit une immunothérapie exclusive (n=5)  par nivolumab, pembrolizumab ou nivolumab et ipilimumab), soit une association de pemetrexed et de pembrolizumab.  La durée de ce traitement était courte dans 3 cas (14, 21 et 68 jours) et plus longue dans les 3 autres cas (126, 126 et 392 jours).
• L’intervalle entre l’immunothérapie et l’osimertinib était très court dans 5 cas (<40 jours) et de 314 jours dans un cas.
• Le délai entre la première dose d’osimertinib et l’effet immunologique sévère était dans 5 cas inférieur à 40 jours et dans un cas de 167 jours. Il s’agissait d’une pneumopathie dans 4 cas, d’une colite ou d’une hépatite dans un cas. Toutes les toxicités étaient de grade 3 à l'exception de l’hépatite qui était de grade 4. 
• L’hospitalisation a été nécessaire 4 fois sur 6 et la corticothérapie a été efficace 4 fois sur 6 ; il s’agissait des 4 cas de pneumopathie. 
• Trois patients ont repris l’osimertinib : le patient qui avait eu une hépatite de grade 4 a repris ce traitement 18 jours après la régression de l’hépatite et celle-ci a récidivé 12 jours plus tard. Les deux autres ont repris l’osimertinib 70 et 79 jours après la régression de l’épisode initial sans avoir de reprise de la toxicité. Deux autres ont reçu un autre inhibiteur de la tyrosine kinase sans toxicité. 

Ces effets immunologiques sévères sont peut être plus fréquents avec l’osimertinib puisqu’aucun des 20 patients qui ont reçu de l’erlotinib après l’immunothérapie, comme des 7 qui ont reçu de l’afatinib après l’immunothérapie n’ont pas eu de tels effets. De même c’est uniquement cette séquence qui est en cause :  rappelons qu’aucun des 29 patients ayant reçu l’osimertinib avant immunothérapie n’a présenté un tel effet. 

Avant la mise en œuvre d’un traitement par osimertinib il est donc important de s’enquérir des traitements antérieurs. L’administration préalable d’une immunothérapie doit inciter à la plus grande prudence.