AVAPERL, une nouvelle grande étude de maintenance

Moins d’une dizaine d’études de phase III ont porté sur le traitement de maintenance dans le cancer bronchique non à petites cellules et AVAPERL est l’une des plus récentes. Les résultats ont déjà été largement rapportés. Les voici publiés dans un article dont il est important de souligner que les 2 premiers signataires sont français.

Les patients éligibles à cette étude prospective de étude de phase 3 internationale devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV ou IIIB (sus-claviculaire ou pleural ou péricardique), au moins une lésion mesurable, des fonctions rénales, hématologiques et hépatiques correctes et un PS de 0 à 2. L’inclusion de métastases cérébrales asymptomatique était autorisée si elles étaient asymptomatiques. Les cancers à prédominance épidermoïdes, les antécédents d’hémoptysies de grade ≥2 et une HTA non contrôlée représentaient des facteurs d’exclusion.

Les patients recevaient un traitement d’induction par 4 cycles de (J1=J22) :

-       cisplatine, 75 mg/m², J1,

-       pemetrexed, 500 mg/m², J1,

-       bevacizumab, 7,5 mg/kg

Ensuite ils étaient randomisés sur le mode 1/1 en :

-       soit pemetrexed et bevacizumab

-       soit bevacizumab. aux mêmes doses et aux mêmes dates,

L’objectif principal était la PFS. Les objectifs secondaires étaient la  survie globale et la réponse.

En moins d’un an, 414 patients ont été screenés par 82 centres dans 11 pays. Parmi ceux-ci, 376 ont été inclus et  123 n’ont pas été randomisés. Les taux de réponse partielle et de stabilisation étaient respectivement de 22,7 et 49,2% (contrôle de la maladie : 71,9%). Cent vingt cinq et 128 patients ont été randomisés. Les caractéristiques des patients des 2 groupes étaient les mêmes.

Avec un suivi moyen de 8,1 mois, la PFS médiane, calculée depuis la randomisation,  était significativement différente. Elle était en effet de 3,7 mois dans le bras bevacizumab seul et de 7,4 mois dans le bras bevacizumab et pemetrexed (HR = 0,48; 95% CI, 0,35 -0,66; progressions<0,001). Cette différence significative était observée quelque soit la réponse à la chimiothérapie, l’âge, le PS et le tabagisme.

La survie médiane n’est pas significativement différente. Elle est non atteinte même avec un suivi plus long dans le bras expérimental. Ces résultats ont été actualisés à l’ASCO 2013 : Il existe un gain de 4 mois de survie (17,1 mois vs 13,2 mois mais ce gain n’est pas significatif (HR = 0,88 (0,64-1,22) ; p = 0,32). Les effectifs n’étaient pas calculés pour montrer un bénéfice de survie globale.

La toxicité et le nombre de SAE étaient supérieurs dans le bras pemetrexed en maintenance sans que n’apparaissent de nouvelles toxicités liées à cette association.

Cet essai est le quatrième grand essai  de phase III de maintenance vraie ;  comme le montre le tableau ci-dessous. Il est important de noter sur ce tableau que les populations étudiées ne sont pas exactement les mêmes. Le fait de ne s’adresser qu’aux non épidermoïdes (PARAMOUNT) puis aux non épidermoïdes éligibles à l’avastin (AVAPERL) contribue probablement, au moins en partie,  à l’amélioration des résultats :

L’adjonction d’une maintenance par pemetrexed après un traitement  d’induction par cisplatine, pemetrexed et bevacizumab augmente donc significativement la PFS et ce de façon importante. Cette association est faisable et n’ajoute pas de nouvelles toxicités. Elle permet d’obtenir, dans cette population une médiane de survie qui dépasse 17 mois.