Le Tivantinib, un inhibiteur de c-MET associé à l’erlotinib chez les patients EGFR sauvages : une autre étude de phase III arrêtée prématurément.

L’activation de c-MET a été observée dans les cancers bronchiques non à petites cellules indépendamment du statut mutationnel et est corrélée avec une évolution défavorable. Par ailleurs, une étude de phase II a démontré qu’un inhibiteur de c-MET, le tivantinib (ARQ 197) était capable de prolonger significativement la survie sans progression de patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non mutés et traités en deuxième ligne.

L’étude ATTENTION est une étude randomisée de phase III industrielle, multicentrique, et asiatique dans la quelle les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non mutés pour l’EGFR, ont  été randomisés pour recevoir en deuxième ou troisième ligne erlotinib et tivantinib ou erlotinib et placebo. L’objectif principal était la survie globale.

L’étude, débutée en août 2011, devait inclure 460 patients. Elle a été prématurément arrêtée par le promoteur du fait des recommandations du comité de surveillance au quel avait été signalées des observations  de pneumopathies interstitielles fatales. Ce comité a recommandé de cesser les inclusions mais a autorisé la poursuite du traitement des patients déjà traités en levant l’aveugle.

À la date de point,  en septembre 2013,  300 patients  étaient sortis de l’étude et 7 patients  recevaient toujours le traitement. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.

Les résultats en terme d’efficacité et de tolérance sont résumés sur le tableau ci dessous :

On voit que la survie sans progression  était significativement supérieure mais que la survie globale, qui était l’objectif principal, ne l’était pas, peut être par manque de puissance du fait d’un arrêt prématuré de l’essai. Dans une analyse de sous groupes en fonction des marqueurs, aucun n’était prédictif d’un bénéfice de survie à l’exception de l’immunohistochimie HGF qui ne concernait qu’un nombre réduit de patients.

Ces données confirment l’excès de pneumopathies interstitielles dans le groupe expérimental. Et de façon plus préoccupante, on constate qu’il y avait trois décès liés à ces pneumopathies interstitielles dans ce groupe tivantinib alors qu’il n’y avait pas dans le groupe contrôle.

Cette association, au moins en Asie, ne semble donc pas avoir un avenir. En août dernier, nous avions présenté une autre étude similaire à celle-ci, américaine et européenne cette fois, également négative sur la survie (/les-mesotheliomes-en-australie-pres-de-50-ans-apres-la-fermeture-dune-mine-de) mais qui suggérait que l’expression élevée de c-MET puisse être un critère de choix. Cette étude asiatique ne le retrouve pas. Il n’y avait pas en revanche dans l’étude américaine et européenne d’excès de pneumopathies interstitielles.