Avelumab chez des patients atteints de CBNPC métastatiques de l’étude JAVELIN Solid Tumor.

Deux études avec de l’avelumab, un anti PD-L1 déjà enregistré dans le traitement du carcinome à cellules de Merkel, viennent d’être publiées en ligne dans le Lancet Oncology. La première est une étude d’escalade de dose de phase Ia qui a été menée chez 53 patients atteints de toutes sortes de cancer qui a abouti à retenir la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines pour les études cliniques futures (cliquer ici) . La deuxième est une étude de phase IB consacrée au cancer bronchique non à petites cellules. Ces deux études sont accompagnées d’un éditorial (cliquer ici) .

L’étude consacrée au cancer bronchique non à petites cellules  est une étude internationale et multicentrique de phase 1b destinée à des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avancés et qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine, quelle que soit leur expression de PDL1. Ils devaient avoir un PS de 0 ou 1, pas d’antécédents de métastases cérébrales actives. Ils pouvaient avoir une mutation EGFR ou KRAS ou une translocation ALK-EML4. On retrouve dans cette étude aussi l’ensemble des contre-indications à l’immunothérapie.

Ils recevaient l’avelumab à la dose de 10mg/kg toutes les 2 semaines et ce traitement était poursuivi jusqu’à progression ou toxicité.

Pour apprécier la réponse les auteurs ont utilisé les critères RECIST 1.1 mais ont eu recours également dans certains cas aux critères dérivés du RECIST et adaptés à l’immunothérapie, notamment à la nécessité pour pouvoir parler de progression si le traitement est prolongé d’avoir confirmé celle-ci comme le suggèrent les dernières recommandations (cliquer ici) .

Le niveau d’expression de PD-première ligne par les cellules tumorales et par les cellules du microenvironnement tumoral était déterminé en relecture centralisée.

L’objectif principal était la survenue d’une toxicité dose-limitante dans les 3 premières semaines de traitement et ces résultats ont été rapportés dans l’étude de phase Ia publiée dans le même numéro (cliquer ici) .

Les principaux objectifs secondaires étaient :

• La meilleure réponse,
• La réponse non confirmée à la semaine 13 selon RECIST 1.1,
• La durée de réponse (de la première réponse documentée à la progression ou au décès),
• La survie sans progression,
• La survie globale,
• La toxicité.

L’inclusion de 150 patients était prévue pour cette étude à promotion industrielle qui a finalement inclus 184 patients éligibles dans 58 centres académiques américains. 

Leur âge médian était de 65 ans, 54% étaient des hommes, 92% avaient un stade IV, 62% un adénocarcinome et 29% un épidermoïde, 86% étaient fumeurs, 17% avaient une mutation ou une translocation dont 5% une mutation EGFR, 11% une mutation KRAS et 1%  une translocation ALK-EML4.

La plupart des patients avaient préalablement reçu une ligne de chimiothérapie (66%), 24% deux et 9% trois. Un patient n’avait reçu qu’une chimiothérapie adjuvante.

Enfin, 86% des tumeurs exprimaient PD-L1 à un taux de d’au moins 1% dans 86% des cas, et 37% à un taux d’au moins 37%.

Le nombre médian de doses d’avelumab reçues était de 6 et la durée médiane de traitement de 12,2 semaines. La durée médiane de suivi était de 8,8 mois.

La  effets adverses  ont été parfaitement décrits et sont survenus chez 182 des 184 patients.  Parmi ceux-ci, 142 (77%)  sont attribués au traitement et sont dans la plupart de grades 1 ou 2. Il s’agit le plus souvent de fatigue (25%), de réactions à la perfusion[1] (21%)  et de nausées (13%). Des effets de grade ≥3 ont été observés chez 23 patients (13%).  Parmi les 36 effets immuns de tout grade rapportés, 22 ont été considérés comme liés au traitement par les investigateurs (11 (6%) hypothyroïdies, 2 insuffisances surrénaliennes et 2 pneumopathies radiques). Quatre (2%) de ces patients avaient   un effet de grade ≥ 3.

Les résultats observés sont résumés sur le tableau ci-dessous[2] :

Aucune différence significative de réponse n’était observée en fonction du statut PDL1. Cependant la survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients dont au moins 1% des cellules tumorales exprimaient PD-L1 (HR = 0,45 (95% CI 0,27–0,75).

Aucune réponse objective enfin n’a été observée parmi les patients mutés EGFR ou chez le patient qui présentait une translocation ALK-EML4.

Ces résultats montrent que le profil de toxicité de l’avelumab est parfaitement compatible avec l’utilisation de ce traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules et que ce traitement a une activité importante qui justifie la comparaison de ce traitement au docetaxel en deuxième ligne suivant le schéma de développement de tous les anti PD1 et PD-L1 dans les cancers bronchiques non à petites cellules (cliquer ici). L’objectif principal de cette étude est la survie globale

Rappelons enfin qu’il n’est pas possible de comparer les résultats de cette étude de phase I avec ceux d’études menées dans des situations comparables avec d’autres anti PD1 ou PD-L1 en deuxième ligne car les caractéristiques des populations sont différentes sur plusieurs points, notamment en ce qui concerne le nombre de lignes reçues (ici un tiers des patients ont reçu antérieurement plus d’une ligne de chimiothérapie).