AZD3759, une étude de phase I (BLOOM) chez les patients mutés EGFR présentant des métastases cérébrales et méningées.

Plusieurs études ont démontré que le gefitinib et l’erlotinib pouvaient entrainer des réponses au niveau des métastases cérébrales des patients qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR. En ce qui concerne les métastases méningées, la plupart des études qui ont été conduites l’ont été avec des doses plus élevées que les doses habituelles permettant d’obtenir, au prix souvent d’une toxicité accrue, des concentration élevées dans le LCR. Dans ce cas, des réponses peuvent être obtenues mais elles sont souvent extrêmement courtes. 

L’AZD3759 est un inhibiteur oral de l’EGFR dont la bonne pénétration de la barrière cérébro-méningée permet d’espérer une efficacité accrue pour le traitement des patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'EGFR et qui sont atteints de métastases cérébrales et méningées.

L’étude de phase I qui fait l’objet de cette publication est une étude internationale qui a été conduite dans 11 centres asiatiques et américains. Elle comporte deux cohortes :

• Une cohorte d’escalades de doses qui a été menée chez 29 patients ayant progressé après inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et chimiothérapie et présentant des métastases cérébrales ou méningées.

Ils recevaient deux fois par jour et par paliers d’au moins 3 malades des doses croissantes d’AZD3759 de 50 à 500 mg, 2 fois par jour.

• Une cohorte d’extension (chez 38 malades) qui incluait :
  • Soit des patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et qui présentaient des métastases cérébrales ou méningées.
  • Soit des patients qui avaient reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et qui présentaient des métastases méningées.

Ils recevaient 2 fois par jour 200 ou 300 mg.

L'objectif principal était l’évaluation de la toxicité et de la tolérance au traitement ainsi que la détermination de la dose maxima tolérée.

Les objectifs secondaires étaient la pharmacocinétique de l’AZD3759 et de ses métabolites et l’efficacité tumorale.

Dans la cohorte d’escalade de doses aucune toxicité dose limitante n’a été observée jusqu’à 300 mg 2 fois par jour. A la dose de 500 mg 2 fois par jour, deux patients ont dû des toxicités cutanées et muqueuses doses limitantes.

De ce fait, la dose de 300 mg 2 fois par jour a été retenue comme la dose tolérée maxima pour la cohorte d’extension. Cette dose a été ramenée chez certains patients à 200 mg du fait d’une toxicité apparaissant après un traitement prolongé.

La plupart des toxicités observées étaient du même type que celles observées avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de première génération, avec notamment des rashs et des diarrhées de grades 1 et 2 et plus rarement 3. Ces toxicités de grade 3 étaient essentiellement cutanées et gastro-intestinales. Elles sont survenues chez respectivement 17 % et 9 % des patients qui recevaient 200 mg 2 fois par jour et 40 % et 27 % chez ceux qui recevaient 300 mg 2 fois par jour. D’autres toxicités de grade 3 (hépatiques, rénales etc) sont également plus rarement rapportées.

Il n’a pas été observé de toxicité de grade 4.

Une corrélation significative des taux d’AZD3759 et de son principal métabolite a été notée dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien.

Un grand nombre de réponses ont été observées dans les deux cohortes.

Par exemple dans la cohorte d’extension :

• Quinze des 18 patients présentant des lésions-cibles cérébrales et non antérieurement traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase ont eu une réponse partielle confirmée, soit un taux de réponse de 83 %. Il y avait même une réponse complète.
• De même, des réponses ont été observée par IRM chez un peu plus du quart des patients traités pour métastases méningées.

L’AZD3759 représente donc un nouveau médicament prometteur chez les patients qui ont des métastases cérébrales et méningées, qu’ils aient reçu ou non au préalable un autre inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. Il est donc probable que ce médicament soit l’objet d’un développement clinique auquel il faudra rester attentif mais pour l’instant on ne trouve pas mention d’études en cours sur ClinicalTrials.gov.