Bevacizumab chez les patients dont le PS est à II ?

En 2002 étaient publiés les résultats de l’étude très connue de Joan Schiller qui démontrait dans un essai incluant plus de 1200 malades que 4 bithérapies avaient une efficacité identique mais un profil de tolérance différent (cliquer ici pour un accès gratuit ).

Dans cet essai les patients de PS 0, 1 et 2 pouvaient être inclus mais en 1997 un amendement a restreint l’inclusion aux patients dont la PS était à 0 ou 1 car les 66 patients de PS 2 inclus avaient une survie médiane à 3,9 mois, comparativement aux malades de PS 0 ou 1 dont les durées médianes de survies étaient de 10,8 et 7,1 mois.   

Jusqu’en 2013 les données dont nous disposions concernant les patients dont le PS était à 2 provenaient d’analyses de sous-groupes de patients inclus dans des essais auxquels les PS 0, 1 et 2 étaient éligibles.

• En 2001 Jean Charles  Soria attirait l’attention sur le fait que les patients PS2  ne semblaient pas bénéficier d’une bithérapie comportant du cisplatine  à partir des résultats d’un essai de phase III coordonné publié en 1994  comparant vinorelbine, à cisplatine et vinorelbine ou cisplatine et vindesine. Dans cet essai les patients dont le PS était à 2 ne bénéficiaient pas du  platine (cliquer ici). 
• En 2005 en revanche, Lilenbaum dans un essai du CALGB comparant carboplatine et paclitaxel à paclitaxel seul démontrait que le patients dont le PS était à 2 qui recevaient une bithérapie avaient une meilleure survie que ceux qui recevaient une monothérapie (cliquer ici).

En 2013, une étude randomisée de phase III incluait spécifiquement des patients de PS 2 et comparait une bithérapie par carboplatine et pemetrexed à une monothérapie par pemetrexed. La durée médiane de survie était de 9,3 mois sous bithérapie versus 5,3 mois sous monothérapie : l’association pemetrexed et carboplatine devenait un nouveau standard de traitement de ces malades (cliquer ici). 

Dans ce contexte l’étude de phase II américaine publiée dans Cancer cette semaine a l’intérêt d’explorer, chez les patients PS 2, non plus une bithérapie mais une trithérapie puisqu’elle compare 3 traitements différentes administrés tous les 21 jours : pemetrexed seul à 500 mg/m2, pemetrexed (mêmes doses) et bevacizumab à 15 mg/kg  et pemetrexed (mêmes doses), carboplatine AUC 5 et bevacizumab (mêmes doses). Le traitement était poursuivi jusqu’à progression ou toxicité inacceptable à l’exception du carboplatine qui n’était administré que lors des 4 premiers cycles. 

L'objectif principal était conçu pour comparer les deux traitements expérimentaux à la monothérapie considérée comme un standard à l’époque : le passage d’une survie sans progression à 3 mois dans le bras standard à une survie sans progression à 5 mois dans les 2 bras expérimentaux était l’objectif qui était défini.  

Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde de stade IV non traité et un PS2. 

Entre 2009 et 2013, 172 patients ont été randomisés. 

Le nombre des patients inclus dans le bras pemetrexed seul a été inférieur (48 vs 63 et 61 patients) du fait d’un amendement supprimant ce bras du fait de la publication de Lilenbaum citée plus haut en cours d’étude. Nous reviendrons sur ce point.  

Les caractéristiques des 172 patients des trois groupes étaient bien réparties. 

La survie sans progression médiane était à 2,8 mois dans le bras pemetrexed, à 4 mois dans le bras pemetrexed et bevacizumab et à 4,8 mois dans le bras pemetrexed, bevacizumab et carboplatine. 

La survie globale médiane était à 7,7 mois dans le bras pemetrexed, à 8,6 mois dans le bras pemetrexed et bevacizumab et à 8,7 mois dans le bras pemetrexed, bevacizumab et carboplatine.

Les taux de réponse étaient à 15% dans le bras pemetrexed, à 31% dans le bras pemetrexed et bevacizumab et à 44% dans le bras pemetrexed, bevacizumab et carboplatine (p=0,004). 

Les toxicités décrites étaient attendues avec notamment davantage d’effets hématologiques dans le bras comportant du carboplatine et davantage d’HTA et d’événements thrombo-emboliques dans les bras comportant du bevacizumab. 

Au sens strict, on peut considérer que cette étude n’a pas atteint son objectif principal qui était d’atteindre une survie sans progression de 5 mois même si elle en a été proche. 

Cette étude, comme les études citées plus haut, montre combien la survie sans progression et la survie globale de ces malades dont le PS est à 2 sont médiocres. On retrouve une tendance en faveur de la bithérapie qui n’atteint pas la significativité mais rappelons que ce bénéfice a été prouvé par l’étude de phase III citée plus haut. 

Cette étude ne prouve pas non plus un bénéfice induit par l’addition de bevacizumab mais elle n’était pas conçue pour répondre à cette question. La proximité des survies sans progression et des survies globales des 2 bras expérimentaux est intéressante mais ne permet malheureusement pas de tirer de conclusion puisqu’il s’agit d’une étude de phase II à petits effectifs. 

Enfin un point a attiré notre attention : les auteurs disent qu’en cours d’étude les résultats de l’étude de Lilenbaum ont conduit à fermer le recrutement du bras pemetrexed seul. C’était effectivement légitime mais il est surprenant de constater que le recrutement de cette étude a eu lieu de 2009 à 2013 c'est à dire bien après la publication des résultats de cette étude en 2005. Les auteurs auraient donc pu, nous semble-t-il, ne comparer que deux bras, voire remplacer le bras pemetrexed par carboplatine-pemetrexed.