Le ganetespib dans une deuxième ligne randomisée en association au docetaxel

La protéine de choc thermique Hsp90 est impliquée dans la dégradation des protéines anormales et son inhibition par le ganetespib agirait sur différentes voies de l’oncogénèse et réduirait la croissance tumorale, les métastases et l’angiogénèse. Ce traitement aurait une activité particulière chez les mts ayant une mutation KRAS.

L’étude de phase II randomisée dont les résultats sont publiés ici compare en deuxième ligne le docetaxel (75 mg/m2 à J1, J1=22) au ganetespib (150 mg/m2 IV, J1 et J15) associé à ce dernier. C’est une étude multicentrique, internationale et à promotion industrielle.

Les patients inclus dans cette étude devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV, un PS à 0 ou 1 et devaient être en progression après la première ligne de chimiothérapie.

Un taux élevé d’hémoptysies constaté lors d’une analyse intermédiaire a conduit à réduire l’accès à cet essai aux  patients présentaient un adénocarcinome.

La survie sans progression de l’ensemble des patients, puis secondairement des patients ayant un adénocarcinome, était l’objectif principal.

Lors de la randomisation, les patients étaient stratifiés sur le PS, les LDH, le tabagisme et l’intervalle depuis le diagnostic initial.

Les effectifs de cet essai étaient extrêmement importants pour une étude de phase II qui a pour objectif la survie sans progression , sans doute à cause de ces multiples facteurs de stratification :  685 patients screenés, 385 randomisés, 381 traités, et seulement 253 adénocarcinome analysés , les 71 patients d’autres histologies et 61 adénocarcinomes ne participant pas à l’analyse du fait d’une modification des critères d’inclusion à la fin de l’étude, restreignant l’inclusion aux patients qui avaient des taux de LDH élevés et une mutation KRAS.

Aucune différence significative de survie sans progression  n’a été notée pour tous les malades et pour aucun des groupes à l’exception des malades dont le délai entre le diagnostic et la randomisation était > à 6 mois.

De même la survie globale ne différait pas pour l’ensemble des patients mais était augmentée significativement chez ceux dont le diagnostic était > 6mois.

Il n’y avait aucune différence significative de toxicité (essentiellement des neutropénies dont le ganetespib n’augmentait pas la fréquence.

Cette étude a conduit les industriels qui développent le ganetespib à proposer au sous-groupe de population pour lequel un bénéfice a été objectivé,  l’étude de phase III  Galaxy 2 (NCT01798485, https://www.clinicaltrials.gov) qui est en cours et à la quelle participent 9 centres français.