Capmatinib chez les patients atteints de CBNPC mutés EGFR et présentant une dérégulation de MET au moment de leur progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR

Les dérégulations de MET représentent un mécanisme fréquemment en cause dans les résistances aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

Le capmatinib est un inhibiteur spécifique de MET dont l’activité a été observée en monothérapie chez des patients EGFR sauvages qui ont une amplification, une mutation et/ou une surexpression de MET. Son activité chez les patients EGFR mutés n’a pour l’instant été démontrée que dans des études précliniques dans lesquelles ce traitement était associé à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

L’étude de phase Ib/II qui est publiée cette semaine a pour but de déterminer la toxicité et l’efficacité du capmatinib, en combinaison avec le gefitinib,  chez des patients EGFR mutés et présentant une dérégulation de MET (amplification ou surexpression).  Les patients traités présentaient un cancer bronchique non à petites cellules en progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. 

C’est une étude d’escalade de doses par paliers successifs dont les buts sont de définir la dose maxima tolérée et la dose recommandée pour la phase II ainsi que le taux de réponse. Les objectifs secondaires sont de définir la durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale obtenues avec cette association. 

Pour être inclus dans cette étude les patients devaient avoir 1) une mutation de l’exon 19 ou une délétion L858R, 2) une résistance au gefitinib, à l’erlotinib ou à l’afatinib reçus précédemment, et 3) une dérégulation de MET : les critères ont varié pendant toute la durée de l’étude basés sur l’immunohistochimie et le nombre de copies de gènes dont la détermination était centralisée. 

Au total, 61 patients ont été inclus dans la phase IB et 100 dans la phase II. 

Dans la phase IB, ils recevaient 250 mg/jour de gefitinib et des doses croissantes par paliers de capmatinib. Les doses retenues pour les 100 patients de la phase II étaient de 250 mg/j de gefitinib et de 400 mg, 2 fois par jour, de capmatinib. Le suivi médian était de 12,2 mois. 

Le taux de réponse pour l’ensemble des patients de la phase IB était de 23% quel que soit le type de dérégulation de MET. 

Pour la phase II, le taux global de réponse était de 29 % et le taux de contrôle de la maladie de 73 %.  La durée médiane de réponse était de 5,6 mois.

Chez les patients qui avaient un nombre de copies de gènes (CGN) MET élevé (>6), 47% des patients avaient une réponse objective. Chez les patients qui avaient  un CGN ≥5 et une immunohistochimie à +++ ou ++ le taux de réponse était de 31,8%. La survie sans progression médiane des 36 patients qui avaient un CGN ≥6 et des 78 qui avaient une immunohistochimie à +++ était de 5,49 mois. 

Des événements secondaires rapportés aux traitements  de tout grade ont été notés chez 87% des patients (nausées, œdèmes, anorexie, rash etc). Des événements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 ont été notés chez 29% des patients (augmentation de l’amylase et de la lipase le plus souvent. Des effets adverses sévères ont été rapportés chez 33% des patients dont 7% étaient considérés comme possiblement liés au traitement.

Ces premiers résultats suggèrent   que cette association est active chez ces patients particulièrement chez ceux qui ont une amplification de MET. Une recherche clinique très active a lieu actuellement puisque nous avons compté 13 études sur le capmatinib dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici) … Nous serons donc amenés très certainement à revenir sur ce sujet.