CBPC disséminés : une étude de phase 3 comparant des doses standard de DDP-VP16 à des doses ajustées à la toxicité.

Depuis 40 ans la recherche clinique concernant le traitement des cancers bronchiques à petites cellules disséminés a exploré beaucoup de pistes pour tenter d’améliorer les résultats du traitement de ces  cancers  : augmentation des doses de chimiothérapie au début du traitement, chimiothérapie alternée, tri ou quadrithérapies, intensification avec l’aide de facteurs de croissance , etc. Bien que certaines de ces études aient été positives, comme par exemple une étude de phase III coordonnée par Jean-Louis Pujol comparant cisplatine et étoposide à cette même association avec 4'-epidoxorubicin et cyclophosphamide (cliquer ici), la plupart ne sont pas parvenues à faire changer la plupart des standards internationaux qui recommandent toujours, malgré des résultats médiocres, l’association d’un sel de platine et d’étoposide.

L’étude multicentrique italienne de phase III que nous commentons ici est bâtie sur un autre concept : est-ce que l’ajustement des doses à la toxicité ne permettrait pas d’améliorer ces résultats ? Ainsi dans cet essai sont comparées :

• Dans le bras de référence, des doses standards avec 80 mg/m2 de cisplatine à J1 et 100 mg/m2 d’étoposide de J1 à J3 toutes les 3 semaines. Dans ce bras aucune escalade de doses n’était permise. Une réduction de doses en cas de toxicité était en revanche permise.
• Dans le bras expérimental, des doses standards au premier cycle puis des doses plus ou moins élevées selon la toxicité observée.

L'objectif principal était le taux de réponse. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et la toxicité.

De 2008 à 2014, 161 patients ont été randomisés. Les trois quarts étaient de sexe masculin, plus de la moitié avait un PS à 1 et les trois quarts n’avaient pas de métastase cérébrale.

Dans le bras expérimental, chez 26 % des patients les doses de cisplatine ont été augmentées et chez 32 % celles de VP16. Chez 55 et 60 % de ces derniers, les doses de cisplatine et de VP16 ont été secondairement l’objet d’une désescalade. Chez d’autres patients les doses sont restées identiques ou ont été secondairement diminuées de sorte que le rapport dose-intensité n’était finalement pas différent dans les deux bras.

Les taux de réponse et de survie (avec un suivi médian de 44 mois) ont été les suivants :

Aucune différence significative n’était donc notée.

Sept décès ont été observés, 1 dans le bras standard et 6 dans le bras expérimental et il y a eu aussi davantage de toxicités de grade ≥3 dans le bras expérimental (91 vs 60%).

Cette étude visant à augmenter les doses en cas d’absence de toxicité est donc négative. Elle aboutit ainsi à des conclusions différentes de l’étude célèbre initiée par Rodrigo Arriagada et Thierry Le Chevalier  il y a plus de 20 ans (cliquer ici pour un accès gratuit). Cette étude montrait chez 105 patients que l’augmentation de 2 des 4 drogues d’une quadrithérapie, augmentait significativement la survie. Il est vrai que qu’elle différait  de l’étude que nous commentons sur deux points majeurs : 1) seules les doses du premier cycle de traitement variaient et 2) il s’agissait de cancer bronchiques à petites cellules localisés et non disséminés.