CCTG BR34 : un essai de phase II randomisée avec Durvalumab et Tremelimumab avec ou sans chimiothérapie.

La double immunothérapie par anti PD1 ou anti PDL1 associé à un anti CTLA4 a montré son efficacité en première ligne quel que soit le niveau d’expression de PDL1 par la tumeur au travers de l’étude CheckMate 227 par exemple (avec l’association Ipilimumab+Nivolumab) (cliquer ici). Le bénéfice de cette association semble apparaitre relativement tardivement après une période de sur risque de progression initial. Pour se prémunir de ce risque, plusieurs essais ont associé une chimiothérapie à cette double immunothérapie (essai CheckMate 9LA notamment) (cliquer ici). La publication rapportée ici évalue l’intérêt d’associer une chimiothérapie à un doublet d’immunothérapie par tremelimumab (anti CTLA4) et durvalumab (anti PDL1). 

Il s’agit d’un essai de phase 2 en ouvert qui a été conduit dans 44 centres au Canada et en Australie. Il concerne des patients ayant un CBNPC localement avancé ou métastatique en première ligne, sans mutation EGFR ou ALK. Les patients étaient randomisés en 1 :1 pour recevoir 4 cycles de traitement d’induction par durvalumab (1500 mg toutes les 3 semaines) plus tremelimumab (75 mg toutes les 3 semaines) plus une chimiothérapie à base de platine (toutes les 3 semaines), suivi d’une maintenance par durvalumab (1500 mg toutes les 4 semaines débutant à la 12eme semaine), avec du pemetrexed (500 mg/m2 toutes les 4 semaines) pour les carcinomes non épidermoïdes, jusqu’à progression. Le deuxième bras recevait « uniquement » 4 cycles de durvalumab (1500 mg toutes les 4 semaines) plus tremelimumab (75 mg toutes les 4 semaines) suivis par une maintenance par durvalumab seul jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. 

L’objectif principal était la survie en intention de traiter depuis la randomisation, quelle que soit la cause du décès. Les objectifs secondaires comprenaient la PFS évaluée par les investigateurs, les taux de réponses en RECIST 1.1 et i-RECIST et la toxicité. 

Entre le 15 février 2017 et le 7 novembre 2018, 301 patients ont été inclus, 151 dans le bras IO+CT et 150 dans le bras IO seule. Parmi les patients en ITT respectivement 50 et 77 patients ont reçu au moins un traitement ultérieur. A la date de point (1^er décembre 2019) respectivement 37 patients et 27 patients étaient encore traités selon le schéma de l’étude. 

Après un suivi médian de 16.6 mois, l’ajout de la chimiothérapie ne montrait pas d’avantage en survie avec une médiane de 16.6 mois (95% CI: 12.6–19.1) comparée à 14.1 mois (95% CI: 10.6–18.3) pour le bras immunothérapie seule (HR : 0.88 (90% CI: 0.67–1.16, p = 0.46)).  Il n’y avait pas de différence en taux de survie à un an, et pas de différence dans les sous-groupes étudiés.

En termes de PFS en revanche on note un avantage dans le bras contenant la chimiothérapie (médiane de 7.7 mois, 95% CI: 5.5–8.5) par rapport au bras ne contenant que l’immunothérapie (médiane= 3.2 mois, 95% CI: 2.7–5.1). Le HR pour la progression ou le décès était de 0.67 (95% CI: 0.52–0.88). 

En analyse exploratoire, le niveau d’expression de PDL1 ne permet pas d’identifier un sous-groupe qui bénéficierait potentiellement de l’ajout de la chimiothérapie. L’évaluation de la charge tumorale (avec un cut off de 20 mut/megabase) permet de montrer une meilleure OS chez les patient ayant une charge mutationnelle élevée, et un bénéfice de l’ajout de la chimiothérapie chez ceux qui ont une faible charge mutationnelle (HR=0.59, 95% CI: 0.41– 0.84).  

En termes d’effets secondaires, sans surprise les patients recevant la chimiothérapie en plus ont présenté plus d’effets de grades 3 (incluant la myelosupression). Les autres effets secondaires sont classiques avec une double immunothérapie (rash, troubles endocriniens, diarrhées…) avec une fréquence égale dans les deux bras. 

Cette étude ajoute encore un peu au débat actuel sur l’intérêt d’associer d’emblée la chimiothérapie à l’immunothérapie, donnée en monothérapie avec le pembrolizumab en pratique courante ou en association comme dans cette étude ou dans la CheckMate 9LA. La PFS est améliorée (on prévient la progression précoce) mais sans impact sur la survie globale. Les toxicités sont majorées et toutes les armes thérapeutiques sont utilisées d’emblée. L’identification de sous-groupes de patients nécessitant ou non cette chimiothérapie est indispensable. PDL1 seul n’y semble pas suffire. Le débat reste ouvert quant à la charge mutationnelles (pour autant que tout le monde retienne le même cut off et la façon de l’évaluer, en whole exome ou à partir d’un panel de gènes d’intérêt)….