Cediranib et chimiothérapie dans le mésothéliome : une nouvelle étude de phase II du SWOG

Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’un traitement anti angiogénique dans le mésothéliome et nous avons commenté sur ce site les résultats de plusieurs études.  Il s’agissait au début d’études de phase II menées  avec la thalidomide en maintenance  (cliquer ici) ou le sorafenib (cliquer ici) dont les résultats ont été négatifs. 

Ensuite des études de phase II ont été conduites avec de l’axitinib (cliquer ici) du nintedanib (cliquer ici) ou surtout du bevacizumab associé à la première ligne de chimiothérapie par cisplatine et gemcitabine  (cliquer ici) ou cisplatine et pemetrexed (cliquer ici). 

L’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab s’est finalement imposée depuis qu’une prolongation significative de la survie a été démontrée dans une étude de  phase III (cliquer ici). 

Tout récemment enfin, une autre étude de phase III avec le nintedanib n’a pas confirmé  les résultats encourageants de l’étude de phase  II  (cliquer ici).

Un autre anti angiogénique, le cediranib a fait l’objet jusqu’ici d’une étude de phase II menée sur 47 patients traités en deuxième ligne par le SWOG (cliquer ici) et les résultats de cette étude étaient décevants. 

Une étude de phase I/II menée à nouveau par le SWOG, l’étude SWOG 09-05, en association avec la chimiothérapie a permis de définir la dose à utiliser en association à 20 mg et ses résultats étaient plus prometteurs (cliquer ici).

Ce sont ces résultats de cette dernière étude qui ont conduit le SWOG à poursuivre cette étude de phase II SWOG 0905 dans le cadre d’une étude randomisée. Ce sont les résultats de cette étude de phase II randomisée dont nous commentons les résultats ici. 

Pour être inclus les malades devaient être atteints d’un mésothéliome, ils ne devaient pas avoir été traités par chimiothérapie mais pouvaient avoir été traités par chirurgie ou radiothérapie. Ils devaient avoir un PS<2. Ils étaient randomisés sur le mode 1/1 antre cisplatine, pemetrexed et cediranib vs cette même chimiothérapie associée à un placebo. Ils étaient stratifiés selon le PS et l’histologie. L'objectif principal était la comparaison en RECIST 1.1 entre les 2 bras. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, la survie sans progression  en RECIST modifié,  la réponse en RECIST et RECIST modifié, le taux de contrôle et la toxicité. 

De 2011 à 2016, 97 patients ont été inclus dont 92 étaient éligibles. L’âge médian des malades éligibles était de 72 ans, il y avait 85% d’hommes, 75% de formes épithélioïdes. La durée médiane de suivi était de 31 mois. 

L'objectif principal était atteint puisque la survie sans progression médiane mesurée par le RECIST 1.1 était significativement augmentée à 7,2 mois dans le bras cediranib vs 5,6 mois dans le bras placebo (HR = 0,71; 80% CI, 0,54 - 0.95; p = 0,062).  

En RECIST modifié, la survie sans progression était aussi augmentée mais de façon non significative. Il en était de même de la survie globale dont l’augmentation dans le bras expérimental (10 vs 8,5 mois) n’atteignait pas non plus la significativité. Les taux de réponse étaient également augmentés dans le bras cediranib mais cette différence n’était significative qu’en RECIST modifié.

Dans une analyse exploratoire, les patients d’histologie épithélioïde avaient une meilleure survie. 

Les patients du bras expérimental ont reçu moins de cycles de chimiothérapie que ceux du bras placebo (4 vs 6 cycles).  Pourtant les événements secondaires rapportés au traitement ont été plus fréquents dans le bras expérimental qu’il s’agisse d’événements de tous grades ou de grade 3 et 4 (69 vs 57%). Il y a eu notamment plus de diarrhées, de déshydratation, d’HTA et d’amaigrissements de grade 3 et 4 chez les patients du bras expérimental. Notons aussi que 2 cas de bradycardie sinusale et 1 cas de tachycardie supraventriculaire ont été notés exclusivement dans le bras cediranib.  

Sur ces données, les auteurs ont conclu que, compte tenu de cet excès de toxicité,  les bénéfices de survie sans progression et de réponse n’étaient pas suffisants pour poursuivre le développement du cediranib en association avec la chimiothérapie dans le mésothéliome. 

Après les résultats négatifs du Nintedaniben phase III, voici encore un nouvel antiangiogénique dont le développement dans le mésothéliome s’arrête. 

Le bevacizumab reste donc le seul antiangiogénique dont l’activité dans le mésothéliome a été démontrée en phase III. 

Le prochain pas en avant qui sera effectué dans le mésothéliome le sera probablement grâce à l’immunothérapie pour laquelle après des études de phase II encourageantes (cliquer ici) et (ici) et (ici) on attend maintenant avec impatience les études de phase III de première ligne (cliquer ici)  ou de deuxième ligne (cliquer ici).