Cemiplimab en première ligne dans les CBNPC exprimant PD-L1 à au moins 50% : EMPOWER-Lung, une étude randomisée de phase III

Le Cemiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4 anti PD-1 qui est pour l’instant indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé et qui ne sont candidats ni à une chirurgie curative, ni à une radiothérapie curative. Son activité dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé a jusqu’ici été explorée dans un essai de phase 1 avec cohorte d’expansion montrant une activité antitumorale et une toxicité acceptable chez les patients prétraités atteints de cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici). 

L’étude EMPOWER-Lung 1, dont les résultats viennent d’être publiés dans le Lancet, est une étude randomisée de phase III dans laquelle le cemiplimab est comparé en première ligne à un doublet à base de platine chez des patients atteins de cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé et dont la tumeur exprime PD-L1  à au moins 50%. C’est une étude randomisée internationale et multicentrique dans laquelle le choix du doublet à base de platine était laissé  aux investigateurs.

Pour être inclus, les patients devaient être atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IIIC (non candidats à une radiochimiothérapie)  ou de stade IV. Ces cancers pouvaient être épidermoïdes ou non épidermoïdes et ils devaient exprimer PD-L1 à au moins 50 % des cellules tumorales. Les malades pouvaient avoir reçu une chimiothérapie  péri-opératoire et devaient être fumeurs ou anciens fumeurs (les non-fumeurs étaient inéligibles). Les patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR, une translocation ALK-EML4 ou une fusion ROS1 ou qui avaient une maladie auto-immune, une hépatite B ou C ou une pathologie VIH non contrôlées étaient exclus. Seules les métastases cérébrales traitées et stables étaient autorisées. 

Les patients étaient randomisés sur le mode 1/1 pour recevoir :

• Soit du cemiplimab à 350 mg toutes les 3 semaines, qui pouvait être poursuivi jusqu’à 108 semaines,
• Soit une bithérapie incluant un sel de platine laissée au choix des investigateurs. La maintenance par pemetrexed était autorisée. 

Ils étaient stratifiés selon le type histologique (épidermoïdes vs non épidermoïdes) la région géographique (Europe, Asie et reste du monde). 

Le crossover était autorisé.

Des problèmes concernant l’analyse centralisée de l’expression de PD-L1 ont été décelés lors du monitoring organisé par le promoteur et certains prélèvements analysés avant ce monitoring ont dû être testés à nouveau à la demande de la FDA.  De ce fait, parmi les patients randomisés il y a deux populations : une population « en intention de traiter » qui comporte tous les malades inclus et une population moins importante dont l’expression de PD-L1 à au moins 50% est considérée comme certaine, soit parce que,  pour les patients dont les prélèvement avaient été analysés avant la date de ce monitoring,  une deuxième analyse a été  effectuée et que ses résultats confirmaient l’expression de PD-L1  à au moins 50% , soit parce que, après ce monitoring, l’expression de PD-L1  était effectuée selon les règles. Cette population a été appelée « population PD-L1  ≥50% »   

Les objectifs principaux étaient la survie globale et la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient le taux et la durée de réponse, la qualité de vie et la tolérance. 

Il était prévu d’inclure 700 patients. 

Résultats

Un total de 710 patients éligibles dans 24 pays ont été randomisés pour recevoir du cemiplimab (n=356) ou une chimiothérapie (n=354). A noter que 150/203 (74%) des patients qui ont progressé sous chimiothérapie ont reçu du cemiplimab en crossover et que 50/158 de ceux qui ont progressé sous immunothérapie ont reçu une chimiothérapie. 

Population PD-L1  ≥50% (n=563).

La « population PD-L1  ≥50% »   ne comportait que 563 patients : 283 ont été randomisés pour recevoir du cemiplimab et 280 une chimiothérapie. Dans cette population les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties et les durées médianes de suivi étaient de 10,8 et 10,9 mois dans les deux bras.   

La durée médiane de survie des patients du bras cemiplimab n’était pas atteinte  et était à 14,2 mois sous chimiothérapie (HR : 0,57, 95%CI, 0,42-0,77). Cette différence était significative (p =0,0002). La probabilité estimée de survie à deux ans était de 50 % sous cemiplimab et 27 % sous chimiothérapie. 

La survie sans progression était également significativement augmentée avec un HR à 0,54 (0,43–0,68; p<0,0001) et une PFS médiane à 8,2 vs 5,7 mois. 

La durée médiane de réponse était de 16,7 mois sous cemiplimab et de 6 mois sous chimiothérapie. 

Population en intention de traiter (n=710).

Dans cette population, la durée médiane de suivi était de 13,1 mois dans les 2 bras. 

La durée médiane de survie (22,1 vs 14,3 mois) et la survie sans progression (5,2 vs 5,6 mois) étaient l’une et l’autre significativement augmentées. 

Une analyse exploratoire a été réalisée sur 4 groupes de patients définis par leur statut PD-L1 90%, de 60 à 90%, de 50 à 60% et non déterminé ou <50%. Cette analyse montre que les survies, survie sans progression et taux de réponse sont d’autant plus élevés que l’expression de PD-L1 est forte. 

Des effets adverses de grade 3 et 4 ont été observés :

• Chez 28% des patients traités par cemiplimab (surtout pneumopathie, anémie, hyponatrémie) 
• et 39% des patients sous chimiothérapie (surtout anémie, neutropénie, thrombopénie).  

Enfin, malgré une longue exposition à l’immunothérapie, les patients de ce groupe avaient une plus grande amélioration de la qualité de vie.

Cette étude démontre donc, dans une étude dont la méthodologie n’est pas discutable, que, - chez des patients fumeurs ou anciens fumeurs traités en première ligne pour un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé sans anomalie de EGFR, ALK ou ROS et dont la tumeur exprime PD-L1  à au moins 50% -, le cemiplimab comparé à une bithérapie comportant du platine prolonge de façon importante et significative la survie, et ce malgré un taux de crossover élevé chez les patients du bras chimiothérapie et bien que 12% des patients aient des métastases cérébrales. Ces résultats incitent à penser que le cemiplimab va avoir sa place dans le traitement des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé  exprimant PD-L1  à plus de 50%