Chez les KRAS mutés un inhibiteur de MEK ou du docétaxel en deuxième ligne ?

Le trametinib est un inhibiteur oral de MEK 1/2 très sélectif pour lequel une activité a été démontrée sur des lignées cellulaires de cancers bronchiques non à petites cellules KRAS mutés. Des réponses avaient été observées lors d’une première étude clinique. De ce fait, cette étude industrielle de phase II a été menée pour comparer docetaxel à trametinib en deuxième ligne. L’objectif principal était la survie sans progression : les auteurs visaient à observer sous trametinib une réduction de 50% du risque de progression qui était obtenu sous docetaxel.

De septembre 2011 à juillet 2012, les patients ont été randomisés sur un mode 2/1, 89 ont reçu du trametinib et 45 du docetaxel. Tous sauf 5 étaient KRAS mutés. Les 5 autre avaient une mutation NRAS ou BRAF.

La durée médiane du traitement par trametinib à 2 mg per os, une fois par jour,  ou docetaxel 75 mg/m2 a été respectivement de 8,4 ou 10 semaines.

Lors de l’analyse intermédiaire qui était prévue, un comité indépendant, a conseillé de cesser les inclusions pour futilité : le HR sous trametinib était à 1,21 et le profil de toxicité n’était pas favorable.

Finalement, avec un suivi médian de 3,7 mois (0-11 mois), les résultats en terme d’efficacité et de toxicité ont été les suivants :

Bien que cette étude soit négative, les auteurs continuent à penser que les inhibiteurs de MEK, et notamment le trametinib, ont toujours une place dans le développement des études destinées aux patients mutés KRAS, surtout en association avec :

-       la chimiothérapie : à l’ASCO 2013 une étude avait été rapportée  dans la quelle 22 patients mutés KRAS avaient été traités par trametinib et docetaxel. Il avait été observé 3 réponses partielles et 8 stabilités (J Clin Oncol 2013 ; 31 (suppl; abstr 8028). 

-       à la radiothérapie et une étude est en cours dans les stades III (NCT01912625) (https://clinicaltrials.gov).

-       Ou à plusieurs autres et plusieurs autres études sont en cours (https://clinicaltrials.gov).