Chez les mutés EGFR présentant des métastases cérébrales, faut-il faire une radiothérapie d’emblée ou lors de la progression ?

Chez un patient atteint de cancer bronchique non à petites cellules muté EGFR qui présente des métastases cérébrales, faut-il proposer un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase exclusif (quitte à y associer secondairement  une radiothérapie « de sauvetage ») ou y associer d’emblée une radiothérapie ? Pour répondre à cette question, on ne dispose malheureusement pas d’études randomisées de phase III mais uniquement d’études rétrospectives. 

Pour tenter de répondre à cette question par une méta-analyse, les auteurs de cette étude réalisée en Chine ont cherché dans la littérature des études :

• Prospectives ou rétrospectives,
• Incluant des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules prouvés, avec mutation de l'EGFR , chez les quels une ou des métastases cérébrales visualisées par TDM ou IRM étaient récemment découvertes, 
• Et dont la radiothérapie (quelle qu’elle soit) a été précoce (juste avant ou pendant les 4 premières semaines de l’inhibiteur de la tyrosine kinase) ou a été tardive, c'est à dire prescrite au moment de la progression sous inhibiteur de la tyrosine kinase ou n’a pas été administrée. 

L’objectif de cette méta-analyse était de savoir s’il y avait une différence de survie sans progression cérébrale (iPFS) ou de survie globale. 

A partir de 545 références, aucune étude prospective n’a été trouvée et 7 études rétrospectives incluant 1068 patients ont été retenues. 

Les caractéristiques des patients des deux groupes n’étaient pas bien réparties. Par exemple  dans deux études, la proportion de femmes est plus élevée dans le groupe radiothérapie initiale. De même, dans toutes les études, il y avait plus de métastases cérébrales asymptomatiques dans le groupe de patients traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase d’emblée. Enfin le nombre de métastases cérébrales est très variable : ainsi le pourcentage de patients qui ont de 1 à 3 ou 4 métastases cérébrales varie de 15 à 72%. 

La survie sans progression cérébrale (iPFS) était significativement plus élevée chez les patients qui avaient d’emblée les deux traitements avec un HR = 0,72, (95% CI :  0,53–0,97, p = 0,028). 

Il en était de même de la survie globale avec un HR à 0.70 (95%CI : 0,53-0,93, p = 0,015). 

Il semble que ce soit les patients qui ont un nombre limité de métastases cérébrales qui bénéficient le plus de la mise en oeuvre précoce des deux traitements. 

Cette étude conclue à la supériorité de l’association d’emblée d’une radiothérapie et d’un inhibiteur de la tyrosine kinase. Les auteurs néanmoins soulignent qu’il faut prospectivement confirmer ces résultats par des études randomisées essentiellement parce que ces études sont rétrospectives, et aussi parce que cette méta-analyse n’a pas pu fournir d’informations sur la toxicité de l’association précoce d’une radiothérapie cérébrale et d’un inhibiteur de la tyrosine kinase. 

Cette méta-analyse donne effectivement des informations intéressantes dans un domaine où très peu de données sont disponibles. Toutefois ces résultats sont discutables, non seulement pour les raisons citées ci-dessus, mais aussi parce qu’on a mélangé dans cette méta-analyse des choses certainement très différentes, par exemple :

• L’effet de la radiothérapie stéréotaxique et de la radiothérapie de l’ensemble de l’encéphale n’est certainement pas le même. 
• Rien n’est dit sur le type d’inhibiteurs de la tyrosine kinase utilisés alors qu’on sait que l’action cérébrale de ceux-ci n’est certainement pas la même. 
• Rien n’est dit sur les modalités d’association : les inhibiteurs de la tyrosine kinase ont-ils été interrompus pendant le traitement ou non ? 
• Enfin le nombre de métastases cérébrales et leurs caractère symptomatique ou non était mal réparti dans les deux groupes, ce qui constitue un biais potentiel important.

Pour toutes ces raisons, cette méta-analyse ne peut pas changer nos pratiques. Elle souligne cependant combien des études prospectives sont nécessaires pour définir les modalités d’association de la radiothérapie encéphalique, de préférence stéréotaxique, à un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, de préférence choisi pour son action cérébrale, chez des patients ayant un nombre défini de métastases cérébrales.