Chimiothérapie avec ou sans platine : une nouvelle étude de phase III prenant en compte ERCC1

Voici que revient, tel un serpent de mer, la question d’ERCC1 en tant que bio-marqueur prédictif d’une inefficacité du platine dans les cancers bronchiques non à petites cellules.

On se souvient de l’engouement suscité en adjuvant par cette enzyme de réparation de l’ADN qui lorsqu’elle était exprimée en IHC rendait la chimiothérapie inefficace voire délétère pour ce sous groupe de patient (cliquer ici pour un accès gratuit). On croyait néanmoins la question définitivement enterrée avec des résultats entièrement négatifs publiés quelques années plus tard où étaient alors évoqués des problèmes de fiabilité de l’IHC pour ERCC1.

Voici qu’une étude britannique de phase III  randomisée conduite dans 85 hôpitaux, vise à déterminer si une chimiothérapie sans platine pourrait être plus efficace chez les patients dont la tumeur exprime ERCC1 (marquage effectué avec l’Ac 8F1). Au total 648 patients de stades IIIB et IV ont fait l’objet d’un testing centralisé (177 épidermoïdes et 471 non-épidermoïdes). Les patients ERCC1 positifs représentaient 54.7% des épidermoïdes et  76.7% des non épidermoïdes. L’ensemble des patients était randomisé de la façon suivante :

• en ce qui concerne les épidermoïdes  pour recevoir cisplatine/gemcitabine (n=87) ou paclitaxel/gemcitabine (n=90),
• et pour les non épidermoïdes, en cisplatine/pemetrexed (n=235) ou paclitaxel/pemetrexed (n=236).

L’objectif principal était la survie globale.

Les inclusions des carcinomes épidermoïdes a été interrompue précocement du fait d’une analyse du comité indépendant objectivant une survie significativement inférieure dans le bras sans platine (7.6 mois versus 10.7 mois pour le bras platine/gemcitabine, HR : 1.46 ; p=0.02).

Quelques mois plus tard, c’est l’ensemble de l’étude qui a été arrêtée sur recommandation du comité indépendant, d’une part du fait de la reprise des résultats de IALT qui  laissaient penser que l’AC 8F1 (choisi également pour cette étude) n’était pas suffisamment fiable, et d’autre part parce que les résultats obtenus à ce stade laissaient penser qu’elle serait finalement négative.

L’analyse de la PFS et de la survie globale chez les patients ayant un carcinome non épidermoïde s’est avérée très proche avec ou sans platine (respectivement p=0,13 pour la PFS et p=0,57 pour la survie globale).   Le rôle prédictif d’ERCC1 n’a été retrouvé dans aucun sous-groupe (sexe, statut tabagique, stade…). 

Même les effets secondaires étaient comparables dans les différents groupes, il ne semble pas y avoir de bénéfice en ce domaine à tenter d’éviter le platine.

Il s’agit pourtant d’un essai bien conduit avec une IHC centralisée mais qui a souffert d’une compétition sur les blocs histologiques avec le déploiement à large échelle au royaume uni, de la recherche de mutation EGFR. Apres les rapports laissant penser que l’anticorps utilisé dans l’essai croisait avec une protéine différente sans action de réparation, le protocole a été amendé pour évaluer un complexe hétéro-dimère avec XPF. Des analyses ont été refaite considérant que peut être seul cet hétéro-dimère pourrait être fonctionnel. Là encore, aucune preuve d’un caractère prédictif ou pronostique n’a pu être démontré.

Cette étude pourrait être le dernier clou dans le cercueil d’ERCC1.