Une étude qu’il fallait faire.

Le niveau de thymidylate synthase (TS) bas dans les adénocarcinomes et élevé dans les épidermoïdes a été proposé pour expliquer la différence d’efficacité du pemetrexed entre les adénocarcinomes et les épidermoïdes et plusieurs études rétrospectives ont montré que, sous pemetrexed, les patients, dont la tumeur avait un taux bas de thymidylate synthase avaient une meilleure évolution que ceux qui avaient un taux élevé … Mais comme il s’agissait d’études rétrospectives non comparatives, ces études avaient un niveau de preuve faible.

L’hypothèse de cette étude randomisée de phase II coréenne est que les patients dont la tumeur a un niveau bas de thymidylate synthase ont, sous pemetrexed et cisplatine, un bénéfice supérieur à celui des patients qui ont un niveau élevé.

L’objectif principal était le taux de réponse. Les objectifs secondaires la PFS et la survie.

Au total, 321 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes ont été  éligibles. Ils ont été stratifiés selon leur niveau de thymidylate synthase tumoral :

-       160 étaient négatifs :

o   83 ont reçu au moins un cycle de pemetrexed et cisplatine,

o   76 ont reçu au moins un cycle de gemcitabine et cisplatine.

-       161 étaient positifs

o   77 ont reçu au moins un cycle de pemetrexed et cisplatine,

o   79 ont reçu au moins un cycle de gemcitabine et cisplatine.

Les résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous :

Que la réponse soit évaluée par les investigateurs, elle n’est augmentée sous pemetrexed que chez les patients thymidylate synthase négatifs. Il en est de même pour la survie sans progression.

A noter par ailleurs, que sans prendre en compte le statut thymidylate synthase, cette étude confirme les résultats de l’étude de Scagliotti qui avaient été discutés à l’époque : les taux de réponse sous pemetrexed et cisplatine sont dans les cancers non épidermoïdes significativement plus élevés que sous cisplatine et gemcitabine et la PFS est significativement plus longue. La survie est ici prolongée mais pas significativement, probablement du fait d’un manque de puissance.

Cette publication nous paraît particulièrement intéressante, même si on peut regretter qu’il s’agisse d’une étude de phase II et d’une étude monocentrique.

Elle valide en effet a posteriori  à la fois le concept de chimiothérapie guidée par l’histologie inventé par Scagliotti il y a quelques année (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18506025 ) et elle valide également l’explication qui en était proposée.

Des questions néanmoins se posent : pourquoi n’existe-t-il pas de différence significative entre les groupes de patients traités par pemetrexed et cisplatine positifs et négatifs ? Pourquoi les taux de réponse sous gemcitabine et cisplatine sont-ils bas chez les négatifs ? 

Sans doute faudrait-il encore valider ces résultats en phase III.  Actuellement en tout cas,  l’utilité de l’expression de thymidylate synthase pour choisir une chimiothérapie reste très hypothétique. Il n’en reste pas moins que cette étude telle qu’elle est mérite largement notre coup de cœur.