Cibler l’antigène tumoral PRAME : une grande étude multicentrique de PHASE I

L’immunothérapie dans l’oncologie thoracique est surtout développée via les anticorps monoclonaux inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité tels que les anti PD, antiPDL1 voire anti CTLA4. L’intérêt de l’immunothérapie active faisant appel à des vaccins est semble-t-il plus difficile à établir. On se souvient de la grande déception du vaccin MAGE-A3  en adjuvant qui n’avait pas réussi à démontrer de bénéfice au travers une très grande étude de phase III récemment publiée (cliquer ici). Concernant les stades métastatiques, la messe n’est peut-être pas dite, les résultats plus robustes du TG40.10 étant toujours en attente.

L’objet de l’étude publiée par Jean Louis Pujol et al est de cibler l’antigène tumoral PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma) qui est exprimé dans deux tiers des cancers bronchiques non à petites cellules, à travers une étude de phase I internationale (22 centres) d’escalade de dose. Le but de l’étude était d’évaluer le profil de tolérance (recherche de DLTs) et l’immunogénicité (réponse immune) de doses croissantes (20 µg, 100 µg et 500 µg)  injectées, de protéine recombinante PRAME associée à une dose fixe d’un immunostimulant (AS15).

Les patients inclus avaient des stades IB à IIIA entièrement réséqués et pouvaient avoir reçu une chimiothérapie adjuvante. La tumeur devaient exprimer PRAME  (évalué en RT-PCR) pour pouvoir être inclue.

Au total, 3 cohortes ont été constituées comportant au total 60 patients. Le traitement constituait en 13 injections maximum, dans le deltoïde, en alternant les côtés. Les 5 premières injections étaient espacées de 3 semaines puis les 8 suivantes de 12 semaines. La DLT était définie par la survenue d’effets secondaires de grade 3 ou supérieurs liés à l’injection. L’efficacité en terme d’immunisation humorale était définie soit par l’apparition d’un taux d’anticorps anti PRAME supérieur au taux retrouvé dans une population de témoins pour les patients qui étaient séronégatifs au départ, ou par un doublement des taux d’anticorps pour les patients qui étaient positifs au départ. L’immunisation cellulaire était évaluée par la production d’IFN-gamma et de TNF-alpha augmentée de 4 fois par rapport à l’état de base.

Finalement l’étude était destinée à définir la dose recommandée pour les essais futurs mais aucune DLT n’a été mise en évidence. Chez tous les patients, les injections ont permis d’obtenir une immunisation humorale, indépendamment des doses utilisées. Seuls deux patients présentaient d’emblée des anticorps anti PRAME. Il semble que cette cible soit spontanément assez peu immunogène par rapport à MAGE A3, même si bien sur un effectif de 60 patients ne permet pas de dégager des conclusions très solides.

Concernant l’immunisation humorale en revanche, seuls les patients de la cohorte 3 ayant les plus fortes doses, ont présenté une réponse CD4+. Il n’y a pas eu de réponse CD8+ selon les critères retenus dans le protocole. Il existait néanmoins des signes d’activation chez certains patients. Cette réponse est classiquement considérée comme la plus importante dans l’optique d’une réponse lytique. Pour autant, il existe des arguments pour penser que l’activation des CD4 pourrait permettre une facilitation de l’action des CD8 voire une activité cytolytique directe sur les cellules tumorales.

Finalement c’est la dose de 500µg qui avait été retenue pour le développement de la thérapeutique mais les résultats négatifs de MAGEA3 ont conduit à l’arrêt prématuré de l’étude et il n’est pas dit dans l’article si cette molécule a un avenir ou pas…