MAGE-A3 : une importante étude de phase III sur le traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules

Tous les lecteurs de ce site se souviennent de la grande histoire du vaccin MAGE-A3 dont le développement avait initialement fait espérer une efficacité importante spécifiquement chez les malades dont la tumeur exprimait cet antigène.

Voici ici les résultats de l’étude MAGRIT qui avaient déjà été en partie rapportés à l’ESMO en 2014.

Méthodes

C’est une étude de phase III  à promotion industrielle qui a été menée dans 34 pays. Les patients qui avaient un cancer bronchique non à petites cellules histologiquement prouvé complètement réséqué de stade IB, II et IIIA étaient inclus. L’expression du gène MAGE-A3 était déterminée par PCR quantitative. Les patients pour être éligibles devaient avoir bénéficié d’une résection complète, avoir un PS ≤2 et exprimer MAGE-A3.

La randomisation avait lieu après la chirurgie avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Les patients, stratifiés sur la réception ou non de chimiothérapie adjuvante,  recevaient alors sur un mode 2/1 :

• soit l’immunothérapie MAGE-A3 comprenant jusqu’à 13 injections intra-musculaires durant 27 mois,
• soit un placebo.

Il y avait 3 objectifs principaux : la survie sans récidive (DFS) dans la population générale, chez les patients qui n’avaient pas de chimiothérapie adjuvante et chez les patients qui présentaient une signature génique favorable.

Il y avait de nombreux objectifs secondaires : survie globale, survie spécifique, pourcentage de DFS à 2, 3, 4, et 5 ans, DFS spécifique, toxicité, qualité de vie etc.

Résultats

Entre 2007 et 2012, sur plus de 13849 patients chez lesquels l’expression de MAGE-A3 a été recherchée, 4210 (33%) avaient une expression positive et 2312 étaient éligibles et ont été randomisés. Parmi ceux-ci, 26 du bras MAGE-A3 et 14 du bras placebo n’ont pas reçu de traitement. Ces patients n’ont pas été inclus dans l’analyse comme 5 autres inéligibles du fait de leurs stades.

Finalement 1515 patients ont reçu le traitement et 757 le placebo.

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.  

Au moment de l’analyse finale, 895 événements (c’est à dire un peu plus que le nombre nécessaire prévu) ont été observés. Les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci dessous :

On voit qu’aucun effet bénéfique significatif n’a été observé et aucun facteur n’a pu être identifié comme prédictif d’un effet favorable de MAGE-A3.

La fréquence des effets adverses de grade ≥3 était à 16%, identique dans les deux groupes expérimental et placebo.

Basé sur ces résultats, le développement de l’immunothérapie par MAGE A3 a été stoppé.

Cette étude illustre bien les importantes difficultés que rencontre le développement des traitements adjuvants dans les cancers non à petites cellules et on peut saluer l’énorme travail qui a été réalisé ici et qui permet de publier l’ étude de traitement adjuvant des cancers bronchiques non à petites cellules qui a le plus grand effectif. Dans cette étude, comme dans la plupart des études adjuvantes actuelles, près de 10 ans sans sont écoulés entre le premier malade inclus et la publication, même si la survie globale n’est pas l’objectif principal et qu’on prend la DFS comme marqueur de substitution (cliquer ici) . Les difficultés rencontrées dans les études qui s’adressent à une sous-population de patients sont encore plus grandes puisqu’il a fallu partir de 13849 patients pour finalement en trouver 2312 qui sont éligibles.

Cette étude fait l’objet d’un éditorial d’Elisabeth Quoix  dans le même numéro (cliquer ici)  qui souligne à juste titre  que de IALT à MAGRIT,  deux grandes études de phase III  qui s’adressaient aux mêmes patients et avaient toutes deux inclus plus de 1500 patients, la survie à 5 ans des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules et traités par chirurgie exclusive est passée de  50% à 59%.