Co-altérations ALK/KRAS ou ALK/EGFR : une étude rétrospective

Pendant de nombreuses années le dogme de l’exclusivité des mutations oncogéniques a prévalu et avait même amené certaines plateformes à procéder à des recherches successives (en escalier), commençant par les plus fréquentes (notamment KRAS) et arrêtant de chercher dès qu’une mutation était identifiée. On sait maintenant que les doubles voire triples mutations existent et que des drivers tels que ALK ou EGFR peuvent être associés, soit entre eux, soit avec des mutations de KRAS par exemple.

L’objet de la publication de Sabine Schmid et al est de rapporter le devenir clinique des patients qui présentent de telles doubles mutations, lorsqu’on les traite par TKI. Il s’agit d’une série rétrospective de 14 patients provenant de 6 centres en Suisse chez lesquels une double mutation ALK/EGFR ou ALK/KRAS était mise en évidence de novo. L’objectif principal était de déterminer la PFS sous TKI, les objectifs secondaires concernaient les taux de réponses (réponse objective et taux de contrôle de la maladie)  sous TKI ou chimiothérapie, et la survie globale.

Parmi les 14 patients, on note 57% de femmes, 7% de stades IIIB, 21% de stades IVA et 71% de stades IVB. Tous avaient un adénocarcinome. Sans surprises, les patients ALK/KRAS  étaient plus volontiers des fumeurs ou anciens fumeurs que les patients ALK/EGFR (respectivement 88% versus 40%). La détection de 4 patients a été faite par IHC et la confirmation recherchée  par FISH. Les résultats de ces deux examens ont été parfois surprenants et constituent sans nul doute la faiblesse de cette série (voir plus loin).

Quoi qu’il en soit, 13 patients ont pu recevoir au moins une thérapie ciblée (11 un TKI anti ALK, 4 un TKI anti EGFR, toutes générations confondues). La médiane de  survie globale des patients était de 47.1 mois (11-78).

Concernant les patients ALK/KRAS, on note un âge médian de 58 ans (35-83) et un important passé tabagique (88%). Toutes les mutations de KRAS survenaient sur le codon 12. Parmi les 7 patients évaluables traités par anti ALK (en première ou deuxième ligne), on note une inefficacité du TKI chez 86% (6 patients sur 7). Un patient a arrêté le TKI pour toxicité avant la réévaluation iconographique. Le taux de contrôle de la maladie n’est que de 12.5% mais un patient a été stable pendant 26 mois. La médiane de survie globale de ces patients est de 47.1 mois (11-77.5).

Concernant les 5 patients ALK/EGFR, la médiane d’âge était de 60 ans (30-70) et 60% n’avaient pas de passé tabagique. Un seul patient (sur 3) a réellement répondu à une monothérapie par anti ALK. En revanche, 3 des 4 patients traités par anti EGFR ont présenté une réponse. La médiane de survie globale de ces patients est de 32.9 mois (21-33).

Cette « large » série, rétrospective, confirme ce qui a déjà été rapporté dans la littérature concernant le moins bon pronostic des patients en cas de double mutation. Curieusement, la survie globale de patient KRAS apparait meilleure que celle des patients EGFR. Cette survie semble néanmoins le fait de réponses très longues sous chimiothérapie chez deux patients dans l’effectif. Les auteurs suggèrent qu’en cas de double mutation ALK/KRAS, la chimiothérapie soit le choix de première ligne.

Concernant les doubles mutations ALK/EGFR, le traitement par anti EGFR semble nettement plus efficace que les anti ALK.

Une des faiblesses de cette étude tient dans la discordance des résultats entre l’IHC et la FISH (50% de discordance parmi les patients ayant eu les deux tests dans cette série contre 123 tests sur 10 388, soit 1.2% dans une vaste série publiée l’année dernière (cliquer ici pour un accès gratuit). De fait on ne peut exclure la présence de faux positifs ALK qui expliqueraient ces échecs de traitements anti ALK.