Combiner un TKI de l’EGFR à un vaccin anti-EGF : une nouvelle voie de recherche

La mise en évidence des mutations de l’EGFR (activatrices, puis inhibitrice) a considérablement changé la prise en charge des patients. Néanmoins, sous inhibiteurs de la tyrosine kinase  spécifiques de l’EGFR, la maladie finit toujours par échapper. Le bénéfice des inhibiteurs de checkpoint de l’immunité ne semble pas concerner cette population de patients. Il existe donc un réel besoin d’optimiser les traitements. Certaines études en cours évaluent l’ajout d’anti corps monoclonaux anti EGFR aux TKI.

Les auteurs ont fabriqué un vaccin anti EGF en immunisant des lapins, en purifiant le sérum et en ajoutant un adjuvant. Une solution de contrôle était fabriquée à partir de sérum pré-immunisation. Les tests ont été effectués sur 6 lignées cellulaires porteuses de différentes altérations moléculaires. Deux lignées étaient résistantes au gefitinib, 2 à l’osimertinib.

L’étude a porté sur la croissance cellulaire, la viabilité et l’apparition de résistances. 

Les premières analyses ont porté sur l’efficacité du vaccin seul. On retrouve une inhibition (blocage des cellules en phase S + G2/M)  grâce au vaccin sur les lignées cellulaires porteuses de mutations activatrice avec ou sans  T790M alors que le sérum « contrôle » ne provoque aucune modification.

Les analyses complémentaires ont évalué le rôle de l’ajout d’une stimulation par EGF humain (hEGF) sur l’efficacité des TKI de 1ere, 2eme et 3eme génération sur les différentes lignées cellulaires. On note que de rajouter de l’HEGF dans le bain d’incubation, réduit quelque peu l’efficacité des EGFR TKI quels qu’ils soient. De fait, les auteurs ont émis l’hypothèse que le vaccin anti EGF pourrait aider l’action des EGFR-TKI. L’évaluation ultérieure a alors concerné l’association du vaccin et d’un EGFR-TKI. Effectivement, grâce à l’ajout du vaccin, les concentrations inhibitrices de TKI étaient réduites de 2 à 7 fois. Là encore, la même manipulation mais cette fois avec le sérum « contrôle » en lieu et place du vaccin, ne produit aucune modification des concentrations inhibitrices. Ces résultats obtenus avec les sérums de lapins ont été reproduits avec le sérum de 4 patients vaccinés anti EGF mais on note dans ce cas une importante variabilité inter individuelle et une relation dose/réponse.

On note enfin une action du vaccin sur l’apparition des résistances qui sont différées de façon très importante à la fois pour le gefitinib (les premières résistances apparaissent en 1 semaine et à 7 semaines, l’ensemble des colonies sont résistantes ; grâce au vaccin, les premières colonies résistantes n’apparaissent qu’à la 3eme semaine et il faut attendre 20 semaines pour que toutes soient résistantes). Il en est de même pour les résistances à l’afatinib. Dans les deux cas, l’ajout du sérum « contrôle » provoque au contraire une accélération de l’apparition des résistances. 

Cette voie thérapeutique semble donc tout à fait intéressante. Elle permet de stimuler les lymphocytes B pour qu’ils fabriquent des Ac neutralisant l’EGF. Un essai de phase I (étude EPICAL) a été initié en association avec l’afatinib. Affaire à suivre…