COMMAND : le defactinib en maintenance dans le mésothéliome

Le defactinib est un inhibiteur de FAK (Focal Adhesion Kinase) qui jouerait un rôle dans la migration et la prolifération cellulaire de plusieurs tumeurs dont le mésothéliome fait partie. Cet essai randomisé de phase II évalue l’administration de ce médicament en maintenance. Il a aussi pour but d’évaluer l’activité de ce traitement selon l’expression de la protéine MERLIN (moesin-ezrin-radixin-like protein) qui a été proposée comme un marqueur prédictif de la réponse au defactinib (cliquer ici). 

C’est une étude multicentrique internationale à promotion industrielle qui est menée en double aveugle contre placebo. 

Les patients devaient être atteints de mésothéliome non accessibles à un traitement chirurgical et avoir été répondeurs ou stabilisés par un traitement de première ligne  associant pemetrexed et cisplatine ou carboplatine. Ils étaient stratifiés selon leur expression de la protéine MERLIN puis randomisés pour recevoir un traitement de maintenance par  defactinib à 400 mg 2 fois/jour par cycles de 21 jours ou un placebo. 

Cette étude de phase II avait un design plus proche d’une phase III que d’une phase II avec 2 objectifs principaux,  la survie globale et la survie sans progression. Il fallait 372 événements pour faire passer la durée médiane de survie globale de 12 à 16,1 mois. Une analyse intermédiaire, basée sur la survie sans progression était planifiée pour la date où 128 événements de PFS seraient observés.  

En un peu plus de 2 ans, 344 patients ont été randomisés, 173 pour defactinib et 171 pour placebo avec une répartition strictement comparable de MERLIN haut et bas. L’étude a été cloturée au décours de la première analyse intermédiaire. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

La survie sans progression médiane était de 4,1 mois dans le groupe defactinib et de 4 mois dans le bras placebo. Elles étaient exactement les mêmes pour les groupes d’expression haute ou basse de MERLIN. 

De même, la survie médiane était de 12,7 mois dans le groupe defactinib et de 13,6 mois dans le bras placebo. Elles ne différaient pas  pour les groupes d’expression haute ou basse de MERLIN. 

Il n’y avait pas non plus de différence significativement de réponse et de qualité de vie.

Enfin des événements secondaires rapportés au traitement ont été plus souvent rapportés dans le bras expérimental (93 vs 81%). Les événements de grade 3 (18 vs 11%) , 4 (0,6% dans les 2 bras) et 5 (3,5 vs 0,6%) étaient globalement plus fréquents sous defactinib. Il s’agissait essentiellement de nausées, de diarrhées, de fatigue, de dyspnée, et d’anorexie. 

La conclusion de cette étude est qu’un traitement de maintenance par defactinib ne prolonge ni la survie globale ni la survie sans progression quand ce traitement  est administrée en maintenance à des patients répondeurs ou stabilisés après un traitement de première ligne par chimiothérapie et cela en particulier chez les patients qui ont une expression basse de MERLIN. Il a fallu 344 patients parvenir à cette conclusion … Ce qui nous semble peut-être excessif puisque la première analyse intermédiaire était prévue à 128 événements  et que c’est cette première analyse qui a conduit à clôturer l’essai.