Comment doit-on gérer les événements secondaires respiratoires précoces qui sont observés sous Brigatinib ?

Le Brigatinib, un anti-ALK de nouvelle génération est en général bien toléré et dont l’activité en première ligne a été démontrée comme supérieure au crizotinib par l’étude ALTA-1L  (cliquer ici). Il est en général bien toléré mais des signes respiratoires survenant durant les premiers jours de traitement ont été rapportés et ils sont potentiellement graves si on se réfère aux premiers essais de phase I-II. Ce risque d’événements respiratoires à début précoce parait relié à la dose initiale de brigatinib et ceci a conduit à l’adoption, dès les études de phase II, d’un traitement à doses réduites pendant les 7 premiers jours avec 90 mg puis 180 mg ensuite. En dépit de ces règles des cas sont toujours observés. 

Les auteurs de cet article ont classé ces cas en 4 types de manifestations cliniques :

1)    Evolution favorable grâce à un traitement symptomatique,

2)    Evolution favorable à la réintroduction, ici aussi grâce à un traitement symptomatique,

3)    Evolution favorable à la réintroduction, grâce à une réduction de doses,

4)    Echec de la réintroduction. 

Ils ont gradé ces événements sur la base du CTCAE version 4.0 :

-       Grade 1 : asymptomatique,

-       Grade 2 : symptomatique, imposant une intervention médicale,

-       Grade 3 : symptômes sévères imposant le recours à une oxygénothérapie,

-       Grade 4 : symptômes sévères menaçant le pronostic vital et imposant une intervention telle que l’intubation,

-       Grade 5 : décès. 

Des exemples sont décrits de façon détaillée pour chaque scenario. 

A partir de ces observations, diverses conduites à tenir sont proposées. Celles-ci sont comme pour d’autres pneumopathies iatrogènes adaptées à la gravité des pneumopathies mais de façon plus originale prennent en compte les comorbidités et privilégient chaque fois que possible la poursuite du traitement. Ainsi 

1)    Pour les pneumopaties de grade 1 et 2, continuer le traitement et surveiller jusqu’ la régression.

2)    Pour les pneumopaties de grade 3

a.    Si le malade est en bon état général et n’a pas de comorbidités, mise en œuvre d’une oxygénothérapie éventuellement associée aux corticoïdes et à une surveillance. Le brigatinib sera poursuivi à la même dose et celle-ci pourra être augmentée jusqu’à 180 mg après la résolution des symptômes. Si malgré ces mesures, les symptômes deviennent intolérables le brigatinib sera interrompu puis réintroduit après régression de symptômes. 

b.    Si le malade a des comorbidités significatives : arrêt du brigatinib et traitement identique. Quand les symptômes auront régressé, reprise du brigatinib à doses progressives pas paliers de 3 jours (3 jours à 30, 3 jours à 60 et 3 jours à 90) Après 3 jours de brigatinib à 90 mg, la dose de 180 mg peut être prescrite.   

3)    Pour les pneumopathies de grade 4, outre l ‘arrêt du brigatinib et les traitements précédents, une assistance respiratoire doit être mise en œuvre. Si les symptômes régressent, la réintroduction sera possible avec les mêmes paliers de 3 jours. Ici aussi après 3 jours de brigatinib à 90 mg si la tolérance est bonne, la dose de 180 mg peut être prescrite. 

Parce qu’elles sont transitoires ces pneumopathies sont donc très différentes des pneumopathies décrites avec les autres inhibiteurs de la tyrosine kinase.  Dans les pneumopathies au brigatinib,  la poursuite ou la reprise rapide du brigatinib s’il a du être interrompu doivent être la priorité.