Les événements secondaires respiratoires précoces observés sous Brigatinib : une nouvelle étude.

Nous avions en octobre 2019 abordé le problème de la toxicité pulmonaire précoce qui est observée sous brigatinib, un anti ALK de nouvelle génération dont l’activité en première ligne a été démontrée dans l’étude ALTA-1L comme supérieure au crizotinib (cliquer ici). Ces pneumopathies semblaient dépendantes de la dose initiale de brigatinib et étaient le plus souvent transitoires et d’évolution favorable de sorte que la reprise du brigatinib était fréquemment possible (cliquer ici). 

·       L’étude qui est présentée ici a été effectuée à partit des données des étude de phase I/II (cliquer ici), de l étude de phase II ALTA (cliquer ici) et de l’étude de phase III ALTA-1L  (cliquer ici). Dans ces études de phase I /II le brigatinib avait été administré à des doses variables. Dans l’étude de phase II les patients recevaient des doses définies par  randomisation,  soit de 90 mg par jour, soit de 180 mg par jour après une dose initiale de 90 mg pendant 7 jours. Dans l’étude de phase III, il était administré à 90 mg une fois par jour pendant 7 jours puis à 180 mg. 

Les critères utilisés pour définir les événements pulmonaires précoces (EOPE pour Early-onset pulmonary event) étaient les suivants : 

1. Des signes ou symptômes commençant dans les 7 jours suivant la première prise de brigatinib,
2. Des signes cliniques évocateurs de pneumopathie associés à des signes radiologiques ou anatomopathologiques. 
3. Et l’élimination des autres étiologies possibles. 

Le diagnostic était considéré comme possible si les critères 1 et 2 étaient réunis et comme certain si les trois critères l’étaient. 

Résultats

Sur 137 patients inclus dans l’étude de phase I/II et traités à des doses variables de brigatinib, 11 (8%) avaient un possible EOPE et la fréquence de ces événements augmentait avec la dose de départ.

Sur les 219 patients traités dans l’étude ALTA 4 (2%) ont eu un EOPE certain et 10 un EOPE possible (5%). Tous ces effets étaient bien précoces puisque tous sont survenus sous 90 mg de brigatinib (dose que 100% des malades ont reçu durant la première semaine) après un délai médian de 2 jours. Dans cet essai, les patients qui ont eu un EOPE de grade ≥3 devaient interrompre définitivement le traitement mais ceux qui avaient un grade 1 ou 2 pouvaient reprendre le traitement après résolution. Les 4 patients qui avaient une pneumopathie de grade 3 ont interrompu leur traitement (de même que sur décision de l’investigateur un patient qui a eu une pneumopathie infectieuse). Plusieurs patients qui avaient eu des événements de grade I ou 2 ont pu reprendre le traitement. Un patient est décédé à J7. 

Dans l’essai ALTA 1L des pneumopathies précoces ont été observés chez 4 des 136 patients traités c'est à dire 3% de ces patients. Trois patients qui avaient un grade ≥3 n’ont pas repris le traitement et 1 qui avait un grade 2 a pu reprendre le traitement à 60 mg mais l’arrêter 5 jours  plus tard du fait d’une reprise de grade 3. Dans le bras crizotinib un seul des 35 patients qui ont reçu du brigatinib a développé une pneumopathie de grade 3.  

A signaler enfin que l’âge, le PS et le nombre de lignes de traitement antérieur étaient significativement liés à la survenue de pneumopathies précoces, le PS et le nombre de lignes étant les seuls facteurs mis en évidence en analyse multivariée. 

On retiendra de cette étude qu’avec des doses initiales de 90 mg des événements pulmonaires précoces surviennent chez 4,5% des malades et que des événements pulmonaires précoces de grade ≥ 3 surviennent chez 3%. Ces chiffres concernent exclusivement les malades sélectionnés pour les essais cliniques, il faudra rester attentifs aux résultats observés dans la « vraie vie » chez des malades moins sélectionnés.