Comment expliquer l’hétérogénéité de la réponse au traitement des malades qui ont une mutation activatrice de l'EGFR ?

La réponse aux TKI de l’EGFR et la survie sans progression varient considérablement d’un patient à l’autre, alors qu’ils sont pourtant porteurs de la même mutation activatrice. L’hypothèse du rôle quantitatif de la mutation pour expliquer les différences de devenir sous traitement est à l’origine de ce travail publié par l’équipe chinoise de Li X et al.

Les auteurs ont ainsi évalué l’abondance fractionnelle chez les patients mutés et tenté de corréler à la réponse et la survie sous TKI. Le cut off a été établi par réalisation d’une courbe ROC, à partir d’un set de training puis d’un set de validation.

L’étude a porté sur 201 patients, 72 patients ayant une Del19 et 63 une mutation L858R.

L’abondance fractionnelle médiane était respectivement de 37.86% et 20.14%. Les cut off retenus pour parler de forte abondance fractionnelles étaient respectivement de 4.9% et 9.5%.

La médiane de PFS était meilleure (comme antérieurement rapporté dans la littérature) dans le groupe ayant une Del19 (13.6 mois) par rapport au groupe L858R (7.7 mois) et au groupe sauvage (2 .0 mois). Les patients ayant une forte abondance fractionnelle avaient une PFS significativement meilleure que ceux ayant une faible abondance, et ce quelle que soit la mutation (p<0.001). Les écarts sont considérables puisque l’on peut atteindre 15 mois et 8 mois pour respectivement les Del19 et L858 avec forte abondance fractionnelle, contre respectivement 2 mois et 1.9 mois pour les faibles, soit approximativement ce qui est retrouvé chez les sauvages. En analyse multivariée, l’abondance fractionnelle ressort comme prédictive de l’efficacité des TKI au même titre que l’absence de tabagisme ou le bon PS.

Cette étude est très intéressante car elle valide le concept selon lequel l’hétérogénéité tumorale serait une des principales causes des échecs primaires de TKI. Elle retrouve par ailleurs que l’abondance fractionnelle est significativement plus importante dans les Del19 ce qui pourrait expliquer en moins en partie la meilleure efficacité des TKI sur cette mutation. Enfin, elle rapporte un taux de T790M présente avant tout traitement de 6.5% (ce qui est proche des 9% rapportés à l’ESMO 2017 sur la cohorte bio-marqueurs France) et confirme que la technique est fiable et exclut les faux positifs. Ces patients ayant une mutation T790M d’emblée ont un devenir plus sombre que ceux chez qui elle n’est pas identifiée (pas de différence en termes de taux de réponse mais en revanche, PFS significativement moins bonne, à 6.7 mois versus 10.2 mois, p=0.03) ce qui là aussi recoupe les données de la cohorte bio-marqueurs France.