Dacomitinib et crizotinib : une étude de phase I

Nous avons, depuis la création de ce site, commenté 8 études menées avec le dacomitinib qui est essentiellement actif dans les cancers bronchiques non à petites cellules EGFR mutés (cliquer ici). On sait par ailleurs que le crizotinib, outre son activité anti-ALK est actif sur les tumeurs qui présentent une activité de MET (cliquer ici).

L’étude de phase I publiée ici explore une possible synergie entre ces deux médicaments chez des patients qui ont progressé après une ligne de chimiothérapie ou de thérapeutique ciblée.

C’est une étude ouverte multicentrique, menée de 2010 à 2014,  dans 3 centres américains et 1 centre australien, qui comporte une escalade de doses (n=33) puis une cohorte d’expansion (n=37).

Les 70 patients de ces deux cohortes avaient un âge médian de 59,5 ans, ils étaient composés en majorité de femmes (61 %), de non-fumeurs (51%). Il n’y avait que 16 % d’asiatiques.  Ils avaient reçu une (31%), 2 (29%) ou ≥3 lignes de chimiothérapie et tous avaient reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR dont 90% de l’erlotinib.

La durée médiane de traitement a été relativement courte : 52 jours pour le dacomitinib et 51 pour le crizotinib.

La dose maxima tolérée qui a été déterminée lors de l’escalade de doses utilisée pour la cohorte d’expansion associait :

• dacomitinib, 30 mg une fois par jour,
• et crizotinib 200 mg 2 fois par jour

les effets secondaires les plus fréquents étaient  la diarrhée (74%), les nausées (57%), les vomissements (41%), l’anorexie  (39%), et la fatigue (37%). Les toxicités de grade 3 ont été observées chez 39% de patients et les toxicités de grade 4  chez 4%.

Pendant les deux phases du traitement plus de 60 % des patients ont du avoir une interruption de l’un des deux médicaments.

Aucun décès n’a été considéré comme lié aux traitements.

Les données d’efficacité sont extrêmement décevantes comme le montre le tableau ci dessous :

 Parmi les 20 échantillons qui ont pu être analysés pour l’EGFR, 18 présentaient une mutation activatrice de l’EGFR et 11 présentaient une mutation de résistance T790M. Parmi 30 échantillons analysés pour MET, HER2, EGFR Fish et ALK, seulement un échantillon avait un niveau faible d’amplification de MET et 14 avaient une expression élevée d’EGFR. Aucune corrélation n’a pu être démontrée entre ces biomarqueurs et l’efficacité du traitement.

Ainsi chez ces patients prétraités par chimiothérapie, et surtout par erlotinib pour presque tous, l’association de crizotinib et de dacomitinib est donc inefficace et toxique.