Dacomitinib versus Erlotinib, une étude de Phase II randomisée

Le dacomitinib (PF-00299804), est un inhibiteur irréversible des récepteurs EGFR. Il est comparé dans cette étude multicentrique de phase 2 avec l’erlotinib qui, comme le gefitinib, est un inhibiteur réversible.

Les patients inclus dans cette étude devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules étendu traité par une ou deux lignes de chimiothérapie, un PS ≤ 2, et au moins une lésion mesurable.

L’objectif principal est la PFS, les objectifs secondaires les taux de réponse, la durée de réponse, la survie, la tolérance et la qualité de vie. Les patients étaient randomisés pour recevoir 150 mg/j d’erlotinib ou 45 mg/j de dacomitinib. Ils étaient stratifiés en fonction des facteurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (non fumeurs vs fumeurs, asiatique ou non, adénocarcinome ou non).

Cent soixante patients et un minimum de 128 événements étaient nécessaires pour détecter une amélioration de 45% de la PFS.

Au total 188 patients ont été inclus en moins d’un an : la PFS médiane était de 2,86 mois pour le dacomitinib et 1,91 mois pour l’erlotinib (HR = 0.66, 95%CI, 0.47-0.91, p = O .012). La supériorité du dacomitinib se retrouve pour l’ensemble des profils moléculaires EGFR et KRAS déterminés chez plus de 80% des patients:

• KRAS sauvage, EGFR tous statuts, (HR  = 0.55; 95% CI, 0.35-0.85;  p = 0,006),
• KRAS sauvage et EGFR sauvage, (HR = 0.61; 95% CI, 0.37-0.99;  p =  0,043).
• Chez les mutés EGFR en revanche, la PFS médiane à 7,44 mois était la même dans les 2 groupes.

Les taux de réponse étaient supérieurs dans le groupe dacomitinib (17 vs 5,5%) avec même une RC, de même que la durée de réponse (16,5 vs 9,2 mois).

La survie globale a une tendance non significative a l’augmentation dans le groupe dacomitinib .

La plupart des effets secondaires étaient de grade 1 et 2  essentiellement dermatologiques et gastro-intestinaux, plus fréquents avec le dacomitinib.

Quatre effets adverses de grade 4 (anémie, élévation des transaminases ou de la créatinine) ont été observés avec le dacomitinib et une pneumopathie avec l’erlotinib.

Quatre décès possiblement imputables au traitement sont survenus (2 dans chaque bras). Il s’agit de pneumopathies et d’embolies pulmonaires.

A noter que bien que le tabagisme, le type histologique  et l’origine ethnique étaient des facteurs de stratification pris en compte dans la randomisation et bien que la répartition par sexes soit la même, la proportion de sujets mutés EGFR était différente dans les deux bras puisqu’il y avait 20,2% de mutés dans le bras dacomitinib vs 11,7%  dans le bras erlotinib. C’est étonnant, mais peut-être que le choix de stratifier fumeurs vs non fumeurs plutôt que fumeurs et ex fumeurs vs non fumeurs peut en être une des raisons). En revanche, si le nombre de PS 0 était le même dans les 2 groupes, il y avait plus de PS 1 dans le bras erlotinib et de 2 dans le bras dacomitinib (40 vs 28%).

Il est possible que ces résultats aient modifié dans 2 sens différents les résultats globaux. Il n’en reste pas moins que la supériorité démontrée du dacomitinib chez les patients EGFR et KRAS sauvages incitent à pense qu’il y a dans cette étude un signal qui justifie pleinement un passage en phase III.

L’étude de phase 3 ARCHER (Advanced Research for Cancer Targeted Pan-HER Therapy) a commencé son recrutement (http://clinicaltrials.gov).