Différentes mutations de KRAS et immunothérapie

Le développement des inhibiteurs de checkpoints, anti PD1 notamment, dans l’arsenal thérapeutique des CBNPC a très rapidement permis d’identifier des caractéristiques clinique mais également tumorales prédictives d’une meilleure réponse à cette classe médicamenteuse.

La mutation de KRAS par exemple a été isolée comme étant un facteur de meilleure réponse mais la valeur respective des différents variants de mutations  de KRAS n’est pas connue. C’est l’objet de la publication de Falk AT et al   qui ont comparé la valeur de trois mutations différentes de KRAS (G12V, G12C et G12 D) chez 219 patients soit mutés KRAS (n=108) , soit KRAS sauvages (n=111) issus de la base de données de l’hôpital Pasteur de Nice.

On retrouve dans le groupe « mutés »  la mutation G12C dans 44% des patients mutés, la mutation G12D dans 30.5% et la G12V dans 25%. Il n’était pas noté de différence de genre, de statut tabagique ou d’âge entre les deux groupes. L’expression de PDL1 en IHC n’était pas différente en moyenne entre les patients mutés ou sauvages, qu’il s’agisse du marquage sur les cellules tumorales ou infiltratives, mais la proportion des patients PDL1>1% est significativement plus importante chez les KRAS mutés que chez les sauvages (respectivement 38.9% versus 16.2%, p<0.001). Les niveau moyens d’expressions varient en fonction des Au sein des mutés, on retrouve 6% pour les patients sauvages, 8% chez les patients G12C, 5.3% pour G12D et 12.9% pour G12V (p=0.044).

La densité d’infiltration tumorale par les cellules CD66b+ est plus importante chez les patients mutés que chez les patients sauvages (p=0.002), et notamment chez les patients mutés G12D (médiane 336 cellules/mm2) (p=0.01).

En terme de devenir des patients, on ne note pas de différence de survie globale pour l’ensemble de la population, en fonction du statut PDL1 positif ou non (p=0.082). En  revanche on retrouve une différence significative de survie en faveur des patients PDL1+ chez les patients KRAS mutés (p=0.012) ce qui n’est pas noté chez les patients KRAS sauvages (p=0.385). On retrouve par ailleurs un rôle péjoratif de l’expression de PDL1 sur les cellules infiltratives chez les patients sauvages (p=0.025), ce qui n’est pas retrouvé chez les patients mutés. 

Les résultats de cette série suggèrent que les différentes mutations de KRAS peuvent induire des modifications du micro-environement péritumoral avec infiltration différentes de lymphocytes, de cellules dérivées de la moelle….à l’origine d’une réaction immunitaire variable. Les auteurs évoquent même la possibilité d’adapter les traitements par IO au variant de mutation mis en évidence.