Marqueurs prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie : une revue générale.

La revue publiée par T. Shukuya  et D. Carbone de l’université d’état de l’Ohio (USA) s’est intéressée aux bio-marqueurs prédictifs d’efficacité des anti PD1/PDL1.  Comme chacun le sait, les molécules inhibitrices de point de contrôle PD1/PDL1 permettent d’obtenir des réponses extrêmement prolongées  mais chez seulement 15 à 25% des patients (au mieux). Outre la perte de chance pour les patients qui se dégradent sous immunothérapie et ne peuvent plus recevoir de traitements ultérieurs, la question du cout de ces molécules à elle seule rend impérieuse la validation d’un bio-marqueur prédictif de leur efficacité.

L’expression de PDL1 évaluée par immunohistochimie est un bio-marqueur dont on perçoit aisément le rationnel mais dont les performances sont imparfaites. L’anticorps (Ac) utilisé pour l’IHC fait lui-même l’objet de discussion (sensibilités et spécificités variables) et la reproductibilité du test est très insuffisante d’un Ac à l’autre voire avec le même Ac d’un test à l’autre sur la même biopsie. Par ailleurs, l’expression de PDL1, avant d’être prédictive de réponse, est peut être d’abord un facteur pronostique favorable (les patients ayant une expression de plus de 50% des cellules semblent avoir une meilleure survie dans certaines études mais pas dans d’autres).

Les données de PDL1 en tant que facteur prédictif sont difficiles à interpréter, notamment par le fait que certains patients non expresseurs répondent au traitement (faux négatifs liés aux tests trop peu performants  ou bio marqueur non discriminant ?), ou au fait que certains design d’études excluaient d’emblée les patients PDL1 négatifs (et de fait nous privent de données chez ces patients ….). Néanmoins, l’impression globale est celle d’une efficacité d’autant plus intéressante des molécules que le taux d’expression de PDL1 est important (tout au moins chez les non épidermoïdes), que la recherche soit faite exclusivement sur les cellules tumorales (comme dans le développement du nivolumab, du pembrolizumab, de l’avelumab, du durvalumab…) ou sur les cellules tumorales et sur les lymphocytes infiltrant la tumeur (comme c’est le cas dans le développement de l’atezolizumab). La situation semble encore moins claire dans les CPC, où les artefacts d’écrasement des biopsies compliquent encore certainement la donne…

On voit donc qu’à côté de PDL1, il reste de la place pour des facteurs prédictifs cliniques (statut tabagique), biologiques mutationnels (statut EGFR, KRAS, charge mutationnelle globale non synonyme, néoantigènes…) et surtout biologique immunitaire (statut PDL2, LAG3, TIM3, CTLA4, B7-H3, B7-H4….).

Enfin, le profil de tolérance de ces molécules pourrait permettre de les administrer aux sujets âgés ou en PS dégradés, mais l’absence de données issues des essais ne permet pas de déterminer d’éventuelles sous-populations à privilégier ou à  exclure.

Il s’agit donc d’une revue qui fait le point sur l’état des connaissances en matière de bio-marqueurs pour les immunothérapies anticancéreuses et qui de fait met en lumière l’étendue des inconnues qui perdurent.