Hyperprogression sous immunothérapie

L’arrivée des inhibiteurs de checkpoints, anti PD1 notamment, dans l’arsenal thérapeutique des CBNPC a très rapidement suscité un engouement majeur avant de soulever, à l’usage, un certain nombre de questions. L’objet de l’article publié ici par l’équipe de l’IGR est de tenter de caractériser les patients chez lesquels non seulement l’immunothérapie n’apportera pas de bénéfice mais apparaît même comme délétère et responsable d’une flambée de la maladie.

En effet, si dans le développement du nivolumab par exemple, dans les carcinomes épidermoïdes, les choses paraissent assez claires en faveur de l’immunothérapie par rapport à la chimiothérapie en deuxième ligne, la situation est moins évidente pour les non épidermoïdes. Dans l’étude Checkmate 057, les courbes de survies laissent penser qu’au cours des 3 premiers mois, le risque de décès est plus élevé sous immunothérapie que sous chimiothérapie.

La sélection des patients sur le statut PDL1 de leur tumeur pourrait permettre d’améliorer quelque peu les choses, mais sans les régler totalement. Cette question épineuse a d’ailleurs fait l’objet d’une communication orale au congrès de l’IALSC à Vienne cette année (Peters S, Abstract OAO3.05). De nombreux cas identiques mais semblant anecdotiques sont constatés dans la pratique quotidienne de la plupart des cliniciens.

De ce  fait, il semble indispensable de tenter d’identifier des profils susceptibles de présenter une flambée de leur maladie sous immunothérapie (hyper-progression).

Les auteurs ont défini ce concept comme étant un doublement (au moins) de la vitesse de progression de la maladie sous immunothérapie par rapport à la vitesse de progression observée avant l’instauration de l’immunothérapie.

 Cette méthode permet notamment d’exclure les patients qui évoluaient déjà très rapidement avant l’immunothérapie. Ils ont reprit les dossiers de 218 patients inclus prospectivement dans des essais de phase I d’anti PD1 ou anti PDL1 menés à l’IGR, permettant d’identifier 218 patients, dont finalement 131 ont pu faire l’objet de l’analyse. Le but était de comparer les patients hyper-progresseurs (n=12, 9%) aux autres. Ce nombre est probablement sous estimé car n’étaient retenus que ceux pour lesquels le dossier faisait état d’une réévaluation dans les délais choisis (35 patients n’ont pas pu être inclus car réévalué trop précocement, c’est à dire moins de deux semaines après initiation du traitement ou au contraire trop tardivement, c’est à dire plus de 3 mois après initiation). De plus 18 patients n’ont pas été évalués en raison d’une progression clinique avant la date d’évaluation scannographie, confortant l’idée que le pourcentage retrouvé dans l’analyse des dossiers avec la méthodologie choisie est certainement inférieur à la réalité.

Les auteurs ont constaté que chez les hyper-progresseurs, on notait moins d’apparition de nouvelles lésions que les « progresseurs » classiques.

Il n’a pas été retrouvé de lien entre le volume tumoral total à l’initiation du traitement  (somme des mesures RECIST), ni le nombre de sites métastatiques et le risque d’hyper-progression. Ceci diffère de ce qui a été rapporté par Solange Peters, dans l’étude Checkmate 057, il semblait que le nombre de métastase soit lié à la progression rapide.

Il n’existe pas de lien non plus entre les inhibiteurs de checkpoints utilisés, l’usage de corticoïdes ou les drogues déjà reçues. Plus surprenant, il n’existe pas de lien avec le statut PDL1 des tumeurs (disponible pour 35 patients). Il n’est pas noté non plus de relation avec les paramètres biologiques tels que le nombre de lymphocytes, de neutrophiles, l’albumine…etc.

En revanche, il existe un lien entre l’hyper-progression et l’âge du patient, les hyper-progresseurs ayant un âge médian de 66 ans versus 55 ans pour les autres. Parmi les plus de 65 ans, on note 19% d’hyperprogressions versus 5% chez les moins de 65 ans (p=0.018).

Sans surprise, cette hyper progression est clairement associée à une mauvaise survie globale, même en analyse multi variée en prenant en compte les autres facteurs de mauvais pronostic.

De façon intéressante, on retrouve moins de réponses chez les patients dont la maladie croit lentement avant l’inclusion. Ceci n’était pas retrouvé dans les analyses rétrospectives en sous groupes qui avaient été publiées avec les antiPD1.

Dans la discussion, les auteurs avancent des hypothèses pour expliquer cet effet flare, comme l’activation de voies de signalisation promouvant la croissance tumorale en bloquant PDL1 ou PD1. L’autre hypothèse serait liée à l’activation de voie alterne d’immunité, d’angiogenèse, de remodelage de la matrice…qui pourrait expliquer l’échappement thérapeutique.

Même si le mécanisme reste mal connu, cette série est la première à colliger ces cas qui en pratique courante, constituent clairement une perte de chance en privant bien souvent les patients de toute ligne ultérieure. On perçoit aisément l’importance qu’il y a à identifier a priori ces patients.