Durvalumab après radiochimiothérapie séquentielle : Pacific 6, une étude de phase II

Le traitement du cancer bronchique non à petites cellules de stade localement avancé fait généralement appel à une association de radio-chimiothérapie idéalement concomitante, suivie d’une consolidation par durvalumab depuis les résultats de l’essai PACIFIC (cliquer ici) (et ici). 

La délivrance de la radiothérapie concomitamment à la chimiothérapie a montré sa supériorité sur le schéma séquentiel mais au prix d’une toxicité majorée.  De ce fait, ce sont en pratique clinique environ 40% des patients qui sont considérés comme inéligibles à ce traitement concomitant. 

C’est l’objet de cet essai PACIFIC 6 qui s’intéresse à l’apport de la consolidation par durvalumab chez les patients de stades III traités par radio-chimiothérapie mais cette fois de façon séquentielle. Il s’agit d’un essai de phase 2 qui évaluait la tolérance et la sécurité du durvalumab administré en consolidation chez 117 patients (dans 25 centres à travers 6 pays) ayant un CBNPC de stade III non résécable et qui n’avaient pas progressé après radio-chimiothérapie séquentielle. Les patients étaient inclus dans deux cohortes en fonction de leur performans status (cohorte 1 pour PS 0/1 n=114 et cohorte 2 pour les patients en PS2 n=3 seulement). L’objectif principal était la survenue de toxicités de grade 3-4 liées au traitement après 6 mois de traitement par durvalumab. Les patients devaient débuter le durvalumab dans les 6 semaines qui suivaient la fin de la radiothérapie mais 18 (15.4%) n’ont pas débuté dans les délais. A noter que 16.2 patients ont reçu une partie de la chimiothérapie concomitamment à la RT (un cycle était autorisé dans le protocole). 

En termes de tolérance, la quasi-totalité des patients ont présenté au moins un effet secondaire quel qu’en soit le grade (94.9%) Les toxicités de grade 3-4 ou conduisant à l’arrêt du traitement ont été rapportées pour 22 patients (18.8%) et 25 patients (21.4%), respectivement. L’effet secondaire le plus fréquent était la toux (31.6%), l’asthénie (23.9%), la dyspnée (23.1%), et la fatigue (20.5%). Les toxicités conduisant le plus souvent des interruptions dans le traitement étaient les pneumonies (6.8%), la fièvre (6.8%), et la dyspnée (5.1%). Les toxicités conduisant à l’arrêt définitif du traitement étaient les pneumonies (n = 12; 10.3%), les pneumopathies interstitielles (ILD) (n = 3; 2.6%), les pneumopathies radiques (n = 3; 2.6%), et les insuffisances respiratoires  (n = 2; 1.7%). On retrouve également les effets secondaires classiques immuno-médiés. 

En termes d’efficacité, la médiane de PFS était de 10.9 mois (95% CI: 7.3–15.6) et le taux de PFS à un an de 49.6% (95% CI: 39.5–58.9). Les taux de survie à 1 et 2 ans étaient respectivement de 84.1% (95% CI: 75.6–89.9) et 69.8% (95% CI: 55.8–80.2). Sur l’ensemble de la population, on note un taux de réponses confirmées de 17.1% (95% CI: 11.1–25.8) dont un patient en réponse complète. La médiane de durée de réponse n’est pas atteinte au moment de l’analyse et 15 patients sur 20 sont encore en réponse. Toutes les réponses sont rapportées dans la cohorte 1.

En analyse exploratoire, ce sont les patients dont le statut PD-L1 est >1% qui semblent tirer numériquement le plus grand bénéfice du traitement. 

PACIFIC 6 évalue donc l’apport du durvalumab chez les patients qui n’ont pas progressé après une radiochimiothérapie  séquentielle. Le profil de toxicité semble comparable à celui de PACIFIC avec assez peu d’effets secondaires de grade 3-4 après 6 mois de durvalumab. Alors même que la FDA avait restreint le durvalumab aux patients ayant reçu une radiochimiothérapie concomitante, l’EMA avait quant à elle ouvert aux patients traités en séquentiel sans avoir véritablement de données pour le justifier (et à l’inverse avait restreint l’AMM aux patients PDL1>1% sur la base d’analyse en sous-groupes et non planifiées). On notera que dans PACIFIC 6 la durée de traitement par durvalumab était portée à 2 ans sur la base de l’essai CheckMate 153 qui montrait que le traitement interrompu à un an donnait de moins bons résultats que s’il était poursuivi à 2 ans ou jusqu’à progression (il s’agissait en l’occurrence du nivolumab en situation métastatique avec un essai non destiné à montrer cela), et pourtant  dans PACIFIC 6 la durée médiane de traitement a été inferieure in fine à celle de PACIFIC (respectivement 32 semaines versus 40.1 semaines).

Une analyse finale de survie sera par ailleurs réalisée quand les données seront un peu plus matures. On peut regretter que l’étude n’ait pas prévu de bras comparateur, et que si peu de patients de PS2 aient été inclus. Néanmoins elle a le mérite de donner des renseignements sur une importante proportion de nos patients, non éligibles à la radio chimiothérapie concomitante.