Echappement aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR : les différents mécanismes connus sont passés en revue

L’échappement systématique sous TKI de l’EGFR des patients présentant une mutation activatrice amène à penser que des traitements combinés donnés d’emblée pourraient peut être permettre d’empêcher l’activation de voies alternes responsables de la résistance. C’est sur cette hypothèse que repose cet article qui passe en revue les différents mécanismes impliqués dans l’échappement au blocage par TKI de l’EGFR et revient sur les résultats connus en clinique et sur lignées cellulaires, de combinaisons de traitements visant à empêcher ou différer la progression.

Les auteurs distinguent trois (voire quatre) situations distinctes :

1-les repopulations tumorales par des clones minoritaires  porteurs de mutations de résistance d’emblée. Ce phénomène est connu pour la mutation T790M depuis plus de 10 ans. Elle peut être identifiée dans la majorité des cas si la technique utilisée est très sensible et dans la majorité des cas, elle ne présente qu’une fréquence allélique inférieure à 0.1%. L’impact de ces clones résistants sur l’efficacité des TKI de première génération est mal connu. C’est néanmoins cette hypothèse qui expliquerait l’efficacité supérieure de l’osimertinib en première ligne par rapport aux TKI de première ou de deuxième génération. De même, il peut exister des amplifications de MET présentes d’emblée qui expliqueraient que l’ajout d’un antiMET à l’erlotinib, retarde l’apparition d’une résistance sur lignée cellulaire (clone HCC827).

2- le deuxième mécanisme potentiellement en cause est lié à un état de tolérance potentiellement réversible vis à vis de la molécule, via l’activation de voies de signalisation liées par exemple à l’IGF-1R ou NF-kB, ou encore à un faible niveau d’expression de BIM (qui diminue l’apoptose normalement entrainée par le TKI). Le niveau pré-thérapeutique de l’ARB de BIM constitue un facteur prédictif de la capacité des TKI de l’EGFR à induire l’apoptose et de fait les polymorphismes de BIM peuvent induire une voie de résistance intrinsèque de la cellule tumorale aux TKI de l’EGFR.

3- Le rôle de l’environnement, de part les signaux envoyés à la cellule tumorale, peut être une explication de la résistance. Les différents ligands (TGF alpha, HGF, etc…) constituent des signaux d’activation qui peuvent prendre le relai de l‘EGF . L’activation des fibroblastes, producteurs de HGF, par les composants de la fumée de cigarette, pourrait être une des explications de la moindre efficacité des TKI chez les fumeurs. Par ailleurs, il est possible que des molécules libérées par les cellules en apoptose sous TKI, permettent aux autres cellules tumorales résiduelles de survivre. Enfin, les vaisseaux de la néo angiogenèse constituent également une cible potentielle. Il est bien connu que l’hypoxie cellulaire rend la cellule plus agressive et potentiellement résistante aux TKI. De plus, une mauvaise perfusion de la tumeur fait parvenir des taux sub-optimaux de TKI sur les cellules tumorales et participe à l’acquisition de résistances. De fait, cibler cette néo-angiogenèses par du bevacizumab par exemple, possède un rationnel et se traduit effectivement par une amélioration de l’efficacité du TKI (erlotinb dans les essais).

Il s’agit donc d’un article très complet qui s’attache à évoquer l’ensemble des scénarii, au moins à l’échelle cellulaire, et bien souvent expérimentés en clinique, qui expliquent l’échappement thérapeutique sous TKI de l’EGFR et les pistes thérapeutiques qu’on peut imaginer.