Entrectinib et Fusion ROS1 : de nouveaux résultats de 3 études de phase I et II

Les fusions de ROS-1 sont présentes chez 1 à 2% des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et les malades qui présentent cette anomalie moléculaire sont en général jeunes et ont fréquemment des métastases cérébrales. 

Nous avons présenté ici les résultats thérapeutiques particulièrement intéressants obtenus avec le crizotinib (cliquer ici) (et ici) capable d’obtenir des taux de réponse élevés de l’ordre de 70% et des durées de réponse de l’ordre de 17,6 mois. Sous crizotinib  la PFS médiane est voisine de 20 mois  et la  durée médiane de survie dépasse 50 mois. 

Des résultats également intéressants ont aussi été obtenus avec un autre inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase, l’entrectinib. Sous ce traitement, les taux et durée de réponse étaient voisins de 80%  et 25 mois et la survie sans progression médiane de 19 mois. 

Cet article rapporte les résultats à long terme des trois études dont les premiers résultats avaient déjà été commentés ici, (cliquer ici) les études de phase I et II  ALKA-372-001, STARTRK-1 et STARTRK-2 avec l’objectif principal de confirmer le taux de réponse et comme objectifs secondaires  de préciser la survie sans progression, la survie et la tolérance. 

L’étude porte sur un total de 161 malades atteints de cancers localement avancés ou métastatiques dont la durée médiane de suivi est de 15,8 mois. L’âge médian de  ces malades était de 54 ans (20-86), il y avait 65% de femmes. Ils avaient 9 fois/10 un PS à 0 ou 1 et étaient non-fumeurs dans 63% des cas. Soixante (37,3%) d’entre eux étaient traités en première ligne, 64 en deuxième ligne et 37 en troisième ligne ou plus. Enfin 56 patients (34,8%) avaient au début de l’étude des métastases cérébrales. 

Tous ont reçu une dose quotidienne d’entrectinib d’au moins 600 mg par voie orale.

Une réponse confirmée, estimée par un comité indépendant, a été objectivée chez 108 patients (67,1%) dont 14 (8,7%) étaient des réponses complètes. Par ailleurs 14 patients (8,7%) ont été stables.  Ces réponses variaient un peu selon le partenaire de fusion (de 72% pour CD74 à 57% pour SLC34A2) et restaient élevées même en cas de métastases cérébrales (62,5% avec métastases cérébrales vs 69,5% sans métastase cérébrale). 

La durée médiane de réponse était de 15,7 mois et la survie sans progression médiane était aussi de 15,7 mois. 

Les données de survie restent immatures avec 81% de survie à un an.  

Des métastases cérébrales, confirmées en relecture centralisée, étaient présentes à l’inclusion chez 46 patients dont 24 avaient des métastases mesurables. Le taux de réponse de ces malades était de 52 % pour l’ensemble des malades et de 79 % chez les 24 qui avait des métastases mesurables, dont 3 ont eu une réponse complète.

Des évènements secondaires rapportés au traitement ont été rapportés chez 196 (93,3%) patients (altération du gout (42,9%), vertiges (34,3%), constipation (31,4%), fatigue, diarrhée etc). La plupart étaient de grade 1 ou 2. Les évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 étaient moins nombreux, les plus fréquents  étant la prise de poids (8,1%), l’élévation des transaminases (3,3%) et la diarrhée (2,9%). Sept patients en tout (3,3%) ont eu des évènements secondaires rapportés au traitement de grade 4. Aucune toxicité de grade 5 n’a été rapportée. 

On retiendra ainsi que l’activité de l’ entrectinib est importante  et durable et qu’elle est particulièrement intéressante chez les malades qui ont des métastases cérébrales.  Ils expliquent que l'entrectinib soit l'un des standards de traitement dans les recommandations de l'ASCO (cliquer ici).