ROS 1 : une étude de cohorte européenne

Cette étude de cohorte européenne multicentrique a été menée dans 16 centres de 6 pays européens et la participation française a été très importante puisque 12 des 25 signataires, dont les deux premiers, sont français.

Trente et un patients présentant un réarrangement ROS1 ont été identifiés. A l’exception de 2 cas avec mutation concomitante de KRAS, dans tous les autres cas cette anomalie moléculaire était exclusive. 

Ces patients avec un âge médian de 50,5 ans (34-78) et les deux tiers des patients étaient de sexe féminin. Il y avait également une large prédominance de non fumeurs puisque 22 patients l’étaient. Tous les cancers étaient métastatiques et tous étaient des adénocarcinomes.

Un seul patient n’avait pas reçu de chimiothérapie. La plupart avaient reçu plus de trois lignes (n=13). Les autres avaient reçu 1 (n=9), 2 (n=5) et trois (n=3) lignes de chimiothérapie. Vingt-six patients ont reçu du pemetrexed avec un taux de réponse de près de 60% et une survie sans progression  à 7,2 mois. 

Aucun patient n’a eu  de toxicité de grade 4 ou 5.

Parmi les 29 patients évaluables pour la réponse, 24 (80%) ont une réponse objective dont 5 réponses complètes, 3 une progression et 2 ont  été stabilisés. Les résistances primaires au crizotinib étaient associées aux mutations KRAS concomitantes, à une progression cérébrale isolée, à un mauvais PS et à une réduction de doses. 

La survie sans progression  médiane était de 9,1 mois et à un an, le taux de survie sans progression  était de 44%.

Les résultats de cette importante étude de cohorte sont un peu différents de ceux de l’étude de phase I suivie d’une cohorte d’extension récemment publiée (/dans-une-population-non-selectionnee-non-seulement-la-chimiotherapie-prolonge-la) comme le montre le tableau ci dessous :

La différence essentielle porte sur la survie sans progression : celle ci est beaucoup plus longue dans l’étude clinique.

Plusieurs explications sont possibles.

-       Il n’y avait pas de sélection par le PS dans ce registre ce qui n’était pas le cas de l’étude clinique.

-       Cette différence peut aussi être liée au fait que les malades de la cohorte ont été beaucoup plus lourdement traités avant de recevoir le crizotinib. Si on compare avec les patients qui présentent une translocation ALK-EML4,  la survie sans progression  en deuxième ligne est inférieure à celle obtenue en première ligne : dans PROFILE 1007 (/hpv-et-mutations-egfr-associes-chez-des-malades-japonais), une étude de deuxième ligne, la survie sans progression est de 7,7 mois alors qu’elle est de 10,9 en première ligne dans l’étude PROFILE 14 (/impact-des-mutations-kras-sur-la-survie-des-patients-non-mutes-egfr-traites-par). Cette différence plaiderait donc  pour l’introduction la plus précoce  possible du crizotinib.

-       Enfin, les deux patients qui étaient également mutés KRAS ont pu contribuer à faire baisser la PFS.

Il est difficile de dire dans ces conditions quelle ait la bonne stratégie. On peut penser en tout cas que le crizotinib et le pemetrexed doivent faire partie des 2 premières lignes de traitement. Si un réarrangement ROS1 n’est pas recherché en première intention, la meilleure stratégie devrait donc être en première ligne cisplatine et pemetrexed ± bévacizumab et en deuxième ligne crizotinib.